乳がんにおける患者由来オルガノイドによる患者治療の選択を強化するための二次表現型最適化プラットフォーム (QPOP) の利用 (QUEST)

乳癌 (BC) は、20 を超える遺伝的、形態学的、および臨床的に異なるサブタイプを持つ非常に不均一です。 改善された診断と臨床的に承認された治療法の幅広いレパートリーにもかかわらず、転移性 BC 患者の 5 年生存率は約 20% と悲惨です。 乳癌の全身治療の選択肢は、大規模な臨床研究に基づいた経験的なものであり、各患者に合わせて選択を調整する能力は、治療に対する患者の反応を最適化するのに役立つ可能性があります。

医薬品開発の主な障害は、臨床的に関連する細胞モデル システムの欠如です。 従来の 2 次元 (2 D) 細胞培養の使用は、主要な疾患の特徴の再現に制限を提示します。 特に、単層培養は、原発患者の腫瘍組織の不均一な性質を再現できないことが実証されています。 9 種類のがんの異質性を捉えようとする国立がん研究所 60 パネル (NCI-60) の設立にもかかわらず、がん患者が示す多様性を包括的に表すことはまだできず、現在は段階的に廃止されています。 細胞株の分子プロファイルを原発腫瘍と比較した研究では、従来の細胞株ではすべてのがんサブタイプを表すことができないことが報告されています。 最近、患者由来オルガノイド (PDO) は、BC を含むいくつかの原発性癌タイプの不均一性を忠実に保存および維持することが実証されており、薬物感受性および関連するゲノム変異を評価するために使用されています。 PDO は、親腫瘍の分子プロファイルを保持することも示されており、ex vivo での薬物応答とメカニズムの調査に効果的に使用できます。 したがって、ヒトPDOは、従来の細胞株ベースのモデルと比較して、薬物応答のより正確な研究のために疾患の不均一性を再現できる、より臨床的に関連するモデルを提供できます。

最も適切な患者固有の薬物の組み合わせを特定することは、薬物耐性のフィードバックメカニズムに寄与する複雑な分子ネットワークと、標的阻害剤の有効性を制限する代償的な発癌性ドライバーのため、依然として課題です。 ファーマコゲノミクスは、薬物感受性と臨床転帰を予測するのに非常に有用であり、遺伝子バイオマーカーに基づいて特定の薬物の適切な亜集団を定義します。 これらのアプローチは主に単剤療法に限定されており、患者固有の薬物の組み合わせを特定することも、使用される特定のバイオマーカーによって説明されていない他のゲノム変化を考慮することもできません. 併用療法におけるこの重大な欠陥に対処するために、研究者は、実験と分析のハイブリッド プラットフォームである Quadratic Phenotype Optimization Platform (QPOP) を開発しました。 研究者らは当初、ボルテゾミブ耐性多発性骨髄腫に対する新しい薬物の組み合わせを特定するために QPOP を適用しました。 研究者が QPOP プラットフォームの効率を改善し、QPOP を一次患者サンプルと患者由来のオルガノイドに適用したため、QPOP が臨床的に実行可能で適切な患者を提案できる臨床意思決定支援プラットフォームとして役立つ可能性があることが明らかになりました。 -患者由来の材料を使用した薬物感受性試験から得られた特定の薬物の組み合わせ。

研究者は、QPOP予測モデルを固形腫瘍での使用にさらに拡張できると仮定しています。 乳がんをモデルとして使用して、さまざまな乳がん患者の患者固有の薬物の組み合わせを特定するための臨床意思決定支援プラットフォームとしての QPOP の実現可能性を調査する予定です。 治験責任医師は、進行乳癌患者の治療を導くために QPOP を使用することの実現可能性をテストするためのパイロット第 I 相臨床試験を提案しています。

適格な患者は、腫瘍病変の新鮮な生検を受けて、患者由来の腫瘍オルガノイドの生成に使用される細胞を取得します。 オルガノイド生成が成功した後、オルガノイドは、個々の患者の治療歴に基づいて医師が選択できる 10 種類の固定薬と 2 種類の薬を含む 12 種類の薬物パネル スクリーニングを受けます。 薬物パネルは、乳がん治療で一般的に使用される標準的な薬物、および登録された患者がアクセスできるシンガポール国立大学がん研究所 (NCIS) で進行中の治療試験でテストされている薬物/組み合わせを考慮してキュレーションされています。 固定薬パネルには、化学療法（シスプラチン、5-フルオロウラシル、パクリタキセル）、内分泌療法（タモキシフェン、フルベストラント）、HER2 指向療法（ラパチニブ）、低分子チロシンキナーゼ阻害剤（アベマシクリブ、オラパリブ、アルペリシブ、レンバチニブ）が含まれます。

QPOP分析結果は、治療法の選択を支援するために利用可能になり次第、担当医に報告されます。 QPOPの結果を待っている間の患者の治療の遅れを防ぐために、患者は医師の裁量で次の治療を受けることが許可され（「経験的治療」と呼ばれる）、QPOP分析の結果は、「経験的治療」の進行時にさらなる治療の指針として使用できます。 "。