Nutzung der quadratischen phänotypischen Optimierungsplattform (QPOP) zur Verbesserung der Auswahl der Patiententherapie durch vom Patienten stammende Organoide bei Brustkrebs (QUEST)

Brustkrebs (BC) ist sehr heterogen mit mehr als 20 genetisch, morphologisch und klinisch unterschiedlichen Subtypen. Trotz verbesserter Diagnose und eines breiten Repertoires an klinisch zugelassenen Therapien haben Patienten mit metastasiertem BC eine düstere 5-Jahres-Überlebensrate von etwa 20 %. Systemische Behandlungsoptionen für Brustkrebs sind empirisch und basieren auf großen klinischen Studien, und die Möglichkeit, auf jeden Patienten zugeschnittene Entscheidungen zu treffen, kann dazu beitragen, das Ansprechen der Patientin auf die Behandlung zu optimieren.

Ein Haupthindernis für die Arzneimittelentwicklung ist der Mangel an klinisch relevanten Zellmodellsystemen. Die Verwendung herkömmlicher zweidimensionaler (2D) Zellkulturen weist Einschränkungen bei der Rekapitulation der primären Krankheitsmerkmale auf. Insbesondere wurde gezeigt, dass Monolayer-Kulturen nicht in der Lage sind, die heterogene Natur von primären Tumorgeweben von Patienten zu rekapitulieren. Trotz der Einrichtung des National Cancer Institute 60 Panel (NCI-60) in dem Versuch, die heterogene Natur von neun verschiedenen Krebsarten zu erfassen, ist es immer noch nicht in der Lage, die Vielfalt, die Krebspatienten aufweisen, umfassend darzustellen, und wird derzeit eingestellt. Studien, die die molekularen Profile von Zelllinien mit Primärtumoren vergleichen, haben berichtet, dass herkömmliche Zelllinien nicht alle Krebssubtypen repräsentieren können. Kürzlich wurde gezeigt, dass von Patienten stammende Organoide (PDOs) die Heterogenität mehrerer primärer Krebsarten, einschließlich BC, getreu bewahren und aufrechterhalten und zur Bewertung der Arzneimittelempfindlichkeit und der damit verbundenen genomischen Variationen verwendet werden. Es wurde auch gezeigt, dass PDOs die molekularen Profile der elterlichen Tumore beibehalten und effektiv verwendet werden können, um Arzneimittelreaktionen und -mechanismen ex vivo zu untersuchen. Somit können humane PDOs klinisch relevantere Modelle bereitstellen, die die Krankheitsheterogenität für genauere Studien der Arzneimittelreaktionen rekapitulieren können, verglichen mit herkömmlichen Modellen auf Zelllinienbasis.

Die Identifizierung der am besten geeigneten patientenspezifischen Arzneimittelkombinationen bleibt eine Herausforderung aufgrund der komplexen molekularen Netzwerke, die zu Rückkopplungsmechanismen von Arzneimittelresistenzen und kompensatorischen onkogenen Treibern beitragen, die die Wirksamkeit von zielgerichteten Inhibitoren einschränken. Die Pharmakogenomik ist äußerst nützlich bei der Vorhersage der Arzneimittelempfindlichkeit und des klinischen Ergebnisses und der Definition geeigneter Subpopulationen für bestimmte Arzneimittel auf der Grundlage genetischer Biomarker. Diese Ansätze sind weitgehend auf Monotherapie beschränkt und können weder patientenspezifische Arzneimittelkombinationen identifizieren noch andere genomische Veränderungen berücksichtigen, die von den verwendeten spezifischen Biomarkern nicht berücksichtigt werden. Um dieses kritische Defizit in der Kombinationstherapie anzugehen, haben die Forscher eine experimentell-analytische Hybridplattform entwickelt, die Quadratic Phenotypic Optimization Platform (QPOP), die die potenzielle Arzneimittelkombinationsreaktion in biologischen Modellsystemen einstufen kann. Die Forscher wendeten QPOP zunächst an, um neuartige Arzneimittelkombinationen gegen Bortezomib-resistentes multiples Myelom zu identifizieren. Da die Forscher die Effizienz der QPOP-Plattform verbessert und QPOP auf primäre Patientenproben und von Patienten stammende Organoide angewendet haben, ist klar geworden, dass QPOP als Plattform zur Unterstützung klinischer Entscheidungen nützlich sein kann, die möglicherweise klinisch umsetzbare und geeignete Patienten vorschlagen kann -spezifische Arzneimittelkombinationen, die aus Arzneimittelempfindlichkeitstests unter Verwendung von Patientenmaterial abgeleitet wurden.

Die Forscher gehen davon aus, dass das QPOP-Vorhersagemodell weiter auf die Anwendung bei soliden Tumoren ausgeweitet werden kann. Anhand von Brustkrebs als Modell beabsichtigen wir, die Machbarkeit von QPOP als klinische Entscheidungsunterstützungsplattform zu untersuchen, um patientenspezifische Arzneimittelkombinationen für eine Reihe von Brustkrebspatientinnen zu identifizieren. Die Forscher schlagen eine klinische Pilotstudie der Phase I vor, um die Durchführbarkeit der Verwendung von QPOP zur Steuerung der Therapie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs zu testen.

Geeignete Patienten werden einer frischen Biopsie der Tumorläsion unterzogen, um Zellen zu erhalten, die zur Generierung von Tumororganoiden verwendet werden, die von Patienten stammen. Nach erfolgreicher Generierung von Organoiden werden die Organoide einem 12-Arzneimittel-Screening unterzogen, das 10 festgelegte Arzneimittel und 2 Arzneimittel umfasst, die vom Arzt auf der Grundlage der Behandlungsgeschichte einzelner Patienten ausgewählt werden können. Das Medikamentenpanel wird unter Berücksichtigung von Standardmedikamenten kuratiert, die üblicherweise in der Brustkrebsbehandlung verwendet werden, sowie von Medikamenten/Kombinationen, die in laufenden therapeutischen Studien am National University Cancer Institute Singapore (NCIS) getestet werden, zu denen eingeschriebene Patienten Zugang erhalten. Das feste Arzneimittelpanel umfasst Chemotherapie (Cisplatin, 5-Fluorouracil, Paclitaxel), endokrine Therapie (Tamoxifen, Fulvestrant), HER2-gerichtete Therapie (Lapatinib) und niedermolekulare Tyrosinkinase-Inhibitoren (Abemaciclib, Olaparib, Alpelisib, Lenvatinib).

Die Ergebnisse der QPOP-Analyse werden dem behandelnden Arzt gemeldet, sobald sie verfügbar sind, um die Auswahl der Therapie zu erleichtern. Um Verzögerungen bei der Patientenbehandlung zu vermeiden, während sie auf QPOP-Ergebnisse warten, dürfen Patienten nach Ermessen des Arztes die nächste Therapielinie erhalten (als „empirische Therapie“ bezeichnet), und die Ergebnisse der QPOP-Analyse können verwendet werden, um weitere Behandlungslinien bei Fortschreiten der „empirischen Therapie“ zu leiten ".