Utilizzo della piattaforma di ottimizzazione fenotipica quadratica (QPOP) per migliorare la selezione della terapia del paziente attraverso organoidi derivati ​​​​dal paziente nel cancro al seno (QUEST)

Il cancro al seno (BC) è altamente eterogeneo con più di 20 sottotipi geneticamente, morfologicamente e clinicamente distinti. Nonostante una migliore diagnosi e un ampio repertorio di terapie clinicamente approvate, i pazienti con BC metastatico hanno un triste tasso di sopravvivenza a 5 anni di circa il 20%. Le opzioni di trattamento sistemico per il carcinoma mammario sono empiriche basate su ampi studi clinici e la capacità di adattare le scelte individualizzate a ciascun paziente può aiutare l'ottimizzazione delle risposte del paziente al trattamento.

Uno dei principali ostacoli allo sviluppo di farmaci è la mancanza di sistemi di modelli cellulari clinicamente rilevanti. L'uso di colture cellulari convenzionali bidimensionali (2D) presenta limitazioni nella ricapitolazione delle caratteristiche della malattia primaria. In particolare, è stato dimostrato che le colture monostrato non sono in grado di ricapitolare la natura eterogenea dei tessuti tumorali primari del paziente. Nonostante l'istituzione del National Cancer Institute 60 Panel (NCI-60) nel tentativo di catturare la natura eterogenea di nove diversi tipi di cancro, non è ancora in grado di rappresentare in modo completo la diversità che esibiscono i malati di cancro, ed è attualmente in fase di eliminazione. Studi che confrontano i profili molecolari delle linee cellulari con i tumori primari hanno riportato che le linee cellulari convenzionali non sono in grado di rappresentare tutti i sottotipi di cancro. Recentemente, è stato dimostrato che gli organoidi derivati ​​​​dal paziente (PDO) preservano e mantengono fedelmente l'eterogeneità di diversi tipi di cancro primario tra cui BC e vengono utilizzati per valutare la sensibilità ai farmaci e le variazioni genomiche associate. È stato anche dimostrato che i DOP conservano i profili molecolari dei tumori parentali e possono essere efficacemente utilizzati per studiare le risposte e i meccanismi dei farmaci ex vivo. Pertanto, le DOP umane possono fornire modelli più clinicamente rilevanti che possono ricapitolare l'eterogeneità della malattia per studi più accurati sulle risposte ai farmaci rispetto ai modelli convenzionali basati su linee cellulari.

L'identificazione delle combinazioni di farmaci specifiche per paziente più adatte rimane una sfida a causa delle complesse reti molecolari che contribuiscono ai meccanismi di feedback della resistenza ai farmaci e ai driver oncogenici compensatori che limitano l'efficacia degli inibitori mirati. La farmacogenomica è molto utile per prevedere la sensibilità ai farmaci e l'esito clinico e definire sottopopolazioni appropriate per farmaci specifici sulla base di biomarcatori genetici. Questi approcci sono in gran parte limitati alla monoterapia e non possono identificare combinazioni di farmaci specifici per il paziente né prendere in considerazione altre alterazioni genomiche che non sono spiegate dagli specifici biomarcatori utilizzati. Al fine di affrontare questo deficit critico nella terapia di combinazione, i ricercatori hanno sviluppato una piattaforma ibrida sperimentale-analitica, Quadratic Phenotypic Optimization Platform (QPOP), in grado di classificare la potenziale risposta di combinazione di farmaci nei sistemi di modelli biologici. I ricercatori hanno inizialmente applicato QPOP per identificare nuove combinazioni di farmaci contro il mieloma multiplo resistente a bortezomib. Poiché i ricercatori hanno migliorato l'efficienza della piattaforma QPOP e applicato QPOP a campioni di pazienti primari e organoidi derivati ​​​​dal paziente, è diventato chiaro che QPOP può essere utile come piattaforma di supporto alle decisioni cliniche che potrebbe essere in grado di suggerire pazienti clinicamente attuabili e adatti - combinazioni di farmaci specifiche derivate da test di sensibilità ai farmaci utilizzando materiali derivati ​​dal paziente.

I ricercatori ipotizzano che il modello di previsione QPOP possa essere ulteriormente esteso all'uso nei tumori solidi. Usando il cancro al seno come modello, intendiamo studiare la fattibilità di QPOP come piattaforma di supporto alle decisioni cliniche per identificare combinazioni di farmaci specifiche per paziente in una vasta gamma di pazienti con cancro al seno. Gli investigatori propongono uno studio clinico pilota di fase I per testare la fattibilità dell'utilizzo di QPOP per guidare la terapia in pazienti con carcinoma mammario avanzato.

I pazienti idonei saranno sottoposti a una nuova biopsia della lesione tumorale per ottenere cellule che verranno utilizzate per generare organoidi tumorali derivati ​​dal paziente. Dopo il successo della generazione di organoidi, gli organoidi saranno sottoposti a uno screening del pannello di 12 farmaci, inclusi 10 farmaci fissi e 2 farmaci che possono essere selezionati dal medico in base alla storia del trattamento dei singoli pazienti. Il pannello dei farmaci è curato tenendo conto dei farmaci standard comunemente usati nel trattamento del cancro al seno, nonché dei farmaci/combinazioni testati negli studi terapeutici in corso presso il National University Cancer Institute Singapore (NCIS) a cui i pazienti arruolati possono accedere. Il pannello fisso dei farmaci includerà la chemioterapia (cisplatino, 5-fluorouracile, paclitaxel), la terapia endocrina (tamoxifene, fulvestrant), la terapia diretta contro HER2 (lapatinib) e gli inibitori delle tirosin-chinasi a piccole molecole (abemaciclib, olaparib, alpelisib, lenvatinib).

I risultati dell'analisi QPOP verranno comunicati al medico curante una volta disponibili per facilitare la selezione della terapia. Per evitare ritardi nel trattamento del paziente in attesa dei risultati QPOP, i pazienti possono ricevere la linea successiva di terapia a discrezione del medico (definita "terapia empirica") e i risultati delle analisi QPOP possono essere utilizzati per guidare ulteriori linee di trattamento dopo la progressione della "terapia empirica". ".