Wykorzystanie kwadratowej platformy optymalizacji fenotypowej (QPOP) w celu lepszego wyboru terapii pacjenta poprzez organoidy pochodzące od pacjenta w raku piersi (QUEST)

Rak piersi (BC) jest wysoce heterogenny z ponad 20 genetycznie, morfologicznie i klinicznie odrębnymi podtypami. Pomimo ulepszonej diagnostyki i szerokiego repertuaru zatwierdzonych klinicznie terapii, pacjenci z przerzutami BC mają fatalny 5-letni wskaźnik przeżycia wynoszący około 20%. Systemowe opcje leczenia raka piersi są empiryczne i oparte na dużych badaniach klinicznych, a możliwość indywidualnego dostosowania wyborów do każdego pacjenta może pomóc w optymalizacji odpowiedzi pacjenta na leczenie.

Główną przeszkodą w opracowywaniu leków jest brak istotnych klinicznie systemów modeli komórkowych. Zastosowanie konwencjonalnych dwuwymiarowych (2D) kultur komórkowych stwarza ograniczenia w rekapitulacji podstawowych cech choroby. W szczególności wykazano, że hodowle jednowarstwowe nie są w stanie odtworzyć heterogennej natury pierwotnych tkanek nowotworowych pacjentów. Pomimo ustanowienia panelu National Cancer Institute 60 (NCI-60) w celu uchwycenia heterogenicznej natury dziewięciu różnych typów raka, nadal nie jest on w stanie kompleksowo przedstawić różnorodności, jaką wykazują pacjenci z rakiem, i jest obecnie wycofywany. Badania porównujące profile molekularne linii komórkowych z guzami pierwotnymi wykazały, że konwencjonalne linie komórkowe nie są w stanie reprezentować wszystkich podtypów raka. Niedawno wykazano, że organoidy pochodzące od pacjentów (PDO) wiernie zachowują i utrzymują heterogenność kilku pierwotnych typów raka, w tym BC, i są wykorzystywane do oceny wrażliwości na leki i związanych z nimi odmian genomowych. Wykazano również, że PDO zachowują profile molekularne guzów rodzicielskich i mogą być skutecznie stosowane do badania odpowiedzi na leki i mechanizmów ex vivo. Tak więc ludzkie PDO mogą zapewnić bardziej istotne klinicznie modele, które mogą podsumować heterogeniczność choroby w celu dokładniejszych badań odpowiedzi na leki w porównaniu z konwencjonalnymi modelami opartymi na liniach komórkowych.

Identyfikacja najbardziej odpowiednich kombinacji leków specyficznych dla pacjenta pozostaje wyzwaniem ze względu na złożone sieci molekularne, które przyczyniają się do mechanizmów sprzężenia zwrotnego lekooporności i kompensacyjnych czynników onkogennych, które ograniczają skuteczność ukierunkowanych inhibitorów. Farmakogenomika jest bardzo przydatna w przewidywaniu wrażliwości na leki i wyniku klinicznego oraz w definiowaniu odpowiednich subpopulacji dla określonych leków w oparciu o biomarkery genetyczne. Podejścia te są w dużej mierze ograniczone do monoterapii i nie mogą identyfikować specyficznych dla pacjenta kombinacji leków ani nie uwzględniają innych zmian genomowych, których nie uwzględniają określone biomarkery. Aby zaradzić temu krytycznemu deficytowi w terapii skojarzonej, badacze opracowali hybrydową platformę eksperymentalno-analityczną, Quadratic Phenotypic Optimization Platform (QPOP), która może oceniać potencjalną odpowiedź na kombinację leków w systemach modeli biologicznych. Badacze początkowo zastosowali QPOP do identyfikacji nowych kombinacji leków przeciwko szpiczakowi mnogiemu opornemu na bortezomib. Ponieważ badacze poprawili wydajność platformy QPOP i zastosowali QPOP w odniesieniu do pierwotnych próbek pobranych od pacjentów i organoidów pochodzących od pacjentów, stało się jasne, że QPOP może być użyteczna jako platforma wspomagania decyzji klinicznych, która może być w stanie zasugerować klinicznie wykonalne i odpowiednie -specyficzne kombinacje leków pochodzące z testów wrażliwości na leki z wykorzystaniem materiałów pochodzących od pacjentów.

Badacze postawili hipotezę, że model przewidywania QPOP można dalej rozszerzyć, aby zastosować go w guzach litych. Wykorzystując raka piersi jako model, zamierzamy zbadać wykonalność QPOP jako platformy wspomagania decyzji klinicznych w celu identyfikacji specyficznych dla pacjenta kombinacji leków w szeregu pacjentów z rakiem piersi. Badacze proponują przeprowadzenie pilotażowego badania klinicznego fazy I w celu przetestowania wykonalności wykorzystania QPOP do kierowania terapią u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi.

Kwalifikujący się pacjenci zostaną poddani świeżej biopsji zmiany nowotworowej w celu uzyskania komórek, które zostaną wykorzystane do wytworzenia organoidów nowotworowych pochodzących od pacjentów. Po pomyślnym wytworzeniu organoidów, organoidy zostaną poddane przesiewowemu panelowi 12 leków, w tym 10 stałych leków i 2 leków, które mogą zostać wybrane przez lekarza na podstawie historii leczenia poszczególnych pacjentów. Panel leków jest wybierany z uwzględnieniem standardowych leków powszechnie stosowanych w leczeniu raka piersi, a także leków/połączeń testowanych w ramach trwających prób terapeutycznych w National University Cancer Institute Singapore (NCIS), do których pacjenci mogą uzyskać dostęp. Stały panel leków będzie obejmował chemioterapię (cisplatyna, 5-fluorouracyl, paklitaksel), terapię hormonalną (tamoksyfen, fulwestrant), terapię ukierunkowaną na HER2 (lapatynib) oraz drobnocząsteczkowe inhibitory kinazy tyrozynowej (abemacyklib, olaparyb, alpelisib, lenwatynib).

Wyniki analizy QPOP zostaną przekazane lekarzowi prowadzącemu, gdy tylko będą dostępne, aby ułatwić wybór terapii. Aby zapobiec opóźnieniom w leczeniu pacjentów w oczekiwaniu na wyniki QPOP, pacjenci mogą otrzymać kolejną linię terapii według uznania lekarza (określaną jako „terapia empiryczna”), a wyniki analiz QPOP mogą być wykorzystane do ukierunkowania dalszych linii leczenia po progresji „terapii empirycznej ".