Использование платформы квадратичной фенотипической оптимизации (QPOP) для улучшения выбора терапии пациента с помощью полученных от пациента органоидов при раке молочной железы (QUEST)

Рак молочной железы (РМЖ) очень гетерогенен и насчитывает более 20 генетически, морфологически и клинически различных подтипов. Несмотря на улучшенную диагностику и широкий спектр клинически одобренных методов лечения, 5-летняя выживаемость пациентов с метастатическим РМЖ составляет около 20%. Варианты системного лечения рака молочной железы являются эмпирическими, основанными на крупных клинических исследованиях, и возможность индивидуального подбора вариантов для каждого пациента может помочь оптимизировать реакцию пациента на лечение.

Основным препятствием для разработки лекарств является отсутствие клинически значимых систем клеточных моделей. Использование обычных двумерных (2D) клеточных культур имеет ограничения в воспроизведении характеристик первичного заболевания. В частности, было продемонстрировано, что монослойные культуры неспособны воспроизвести гетерогенную природу первичных опухолевых тканей пациента. Несмотря на создание Группы 60 Национального института рака (NCI-60) в попытке уловить гетерогенную природу девяти различных типов рака, она по-прежнему не может всесторонне представить разнообразие, которое демонстрируют больные раком, и в настоящее время постепенно прекращается. Исследования, сравнивающие молекулярные профили клеточных линий с первичными опухолями, показали, что обычные клеточные линии не могут представлять все подтипы рака. Недавно было продемонстрировано, что органоиды, полученные от пациентов (PDO), достоверно сохраняют и поддерживают гетерогенность нескольких первичных типов рака, включая BC, и используются для оценки чувствительности к лекарствам и связанных с ними геномных вариаций. Также было показано, что PDO сохраняют молекулярные профили родительских опухолей и могут быть эффективно использованы для исследования реакции на лекарства и механизмов ex vivo. Таким образом, PDO человека могут предоставить более клинически значимые модели, которые могут резюмировать гетерогенность заболевания для более точных исследований ответа на лекарство по сравнению с обычными моделями на основе клеточных линий.

Выявление наиболее подходящих комбинаций лекарств для конкретного пациента остается проблемой из-за сложных молекулярных сетей, которые способствуют механизмам обратной связи лекарственной устойчивости и компенсаторным онкогенным факторам, которые ограничивают эффективность целевых ингибиторов. Фармакогеномика очень полезна для прогнозирования чувствительности к лекарствам и клинического исхода, а также для определения соответствующих субпопуляций для конкретных лекарств на основе генетических биомаркеров. Эти подходы в значительной степени ограничены монотерапией и не могут идентифицировать комбинации препаратов для конкретного пациента, а также не учитывают другие геномные изменения, которые не учитываются с помощью конкретных используемых биомаркеров. Чтобы устранить этот критический недостаток комбинированной терапии, исследователи разработали экспериментально-аналитическую гибридную платформу, платформу квадратичной фенотипической оптимизации (QPOP), которая может ранжировать потенциальный ответ на комбинацию лекарств в биологических модельных системах. Первоначально исследователи применяли QPOP для выявления новых комбинаций лекарственных средств против резистентной к бортезомибу множественной миеломы. Поскольку исследователи повысили эффективность платформы QPOP и применили QPOP к первичным образцам пациентов и органоидам, полученным от пациентов, стало ясно, что QPOP может быть полезен в качестве платформы поддержки принятия клинических решений, которая может предлагать клинически действенные и подходящие пациенты. - специфические комбинации лекарственных средств, полученные в результате тестов на чувствительность к лекарственным средствам с использованием материалов, полученных от пациентов.

Исследователи предполагают, что модель прогнозирования QPOP может быть расширена для использования в солидных опухолях. Используя рак молочной железы в качестве модели, мы намерены исследовать возможности QPOP в качестве платформы поддержки принятия клинических решений для идентификации комбинаций лекарств для конкретных пациентов у ряда пациентов с раком молочной железы. Исследователи предлагают пилотную фазу I клинического исследования, чтобы проверить возможность использования QPOP для лечения пациентов с распространенным раком молочной железы.

Подходящим пациентам будет проведена свежая биопсия опухолевого поражения для получения клеток, которые будут использоваться для создания опухолевых органоидов, полученных от пациентов. После успешного создания органоидов органоиды будут подвергнуты скринингу на панели из 12 препаратов, включая 10 фиксированных препаратов и 2 препарата, которые могут быть выбраны врачом на основе истории лечения отдельных пациентов. Список препаратов составляется с учетом стандартных препаратов, обычно используемых при лечении рака молочной железы, а также препаратов/комбинаций, которые тестируются в ходе текущих терапевтических испытаний в Институте рака Национального университета Сингапура (NCIS), к которым могут получить доступ зарегистрированные пациенты. Набор фиксированных препаратов будет включать химиотерапию (цисплатин, 5-фторурацил, паклитаксел), эндокринную терапию (тамоксифен, фулвестрант), HER2-направленную терапию (лапатиниб) и низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназы (абемациклиб, олапариб, алпелисиб, ленватиниб).

Результаты анализа QPOP будут сообщены лечащему врачу, как только они станут доступны, чтобы помочь в выборе терапии. Чтобы предотвратить задержку в лечении пациента в ожидании результатов QPOP, пациентам разрешается получать следующую линию терапии по усмотрению врача (называемую «эмпирической терапией»), а результаты анализов QPOP могут использоваться для определения дальнейших линий лечения при прогрессировании на «эмпирической терапии». ".