Utilização da plataforma de otimização fenotípica quadrática (QPOP) para aprimorar a seleção da terapia do paciente por meio de organoides derivados do paciente no câncer de mama (QUEST)

O câncer de mama (CM) é altamente heterogêneo, com mais de 20 subtipos geneticamente, morfologicamente e clinicamente distintos. Apesar do diagnóstico aprimorado e de um amplo repertório de terapias clinicamente aprovadas, os pacientes com CM metastático têm uma taxa de sobrevida de 5 anos de cerca de 20%. As opções de tratamento sistêmico para o câncer de mama são empíricas com base em grandes estudos clínicos, e a capacidade de fazer escolhas individualizadas para cada paciente pode ajudar na otimização das respostas do paciente ao tratamento.

Um grande obstáculo para o desenvolvimento de drogas é a falta de sistemas de modelos celulares clinicamente relevantes. O uso de culturas celulares bidimensionais (2D) convencionais apresenta limitações na recapitulação das características primárias da doença. Em particular, foi demonstrado que as culturas em monocamada não são capazes de recapitular a natureza heterogênea dos tecidos tumorais primários do paciente. Apesar do estabelecimento do National Cancer Institute 60 Panel (NCI-60) em uma tentativa de capturar a natureza heterogênea de nove tipos diferentes de câncer, ainda é incapaz de representar de forma abrangente a diversidade que os pacientes com câncer exibem e atualmente está sendo eliminado. Estudos comparando os perfis moleculares de linhagens celulares com tumores primários relataram que as linhagens celulares convencionais são incapazes de representar todos os subtipos de câncer. Recentemente, os organoides derivados de pacientes (PDOs) demonstraram preservar e manter fielmente a heterogeneidade de vários tipos de câncer primário, incluindo BC, e estão sendo usados ​​para avaliar a sensibilidade a medicamentos e suas variações genômicas associadas. PDOs também demonstraram reter os perfis moleculares dos tumores parentais e podem ser efetivamente usados ​​para investigar respostas a drogas e mecanismos ex vivo. Assim, os PDOs humanos podem fornecer modelos clinicamente mais relevantes que podem recapitular a heterogeneidade da doença para estudos mais precisos de respostas a medicamentos em comparação com modelos convencionais baseados em linhagem celular.

Identificar as combinações de drogas específicas para cada paciente mais adequadas continua sendo um desafio devido às complexas redes moleculares que contribuem para os mecanismos de feedback da resistência às drogas e aos drivers oncogênicos compensatórios que limitam a eficácia dos inibidores direcionados. A farmacogenômica é altamente útil para prever a sensibilidade a medicamentos e resultados clínicos e definir subpopulações apropriadas para medicamentos específicos com base em biomarcadores genéticos. Essas abordagens são amplamente limitadas à monoterapia e não podem identificar combinações de drogas específicas do paciente, nem consideram outras alterações genômicas que não são explicadas pelos biomarcadores específicos usados. A fim de abordar esse déficit crítico na terapia de combinação, os pesquisadores desenvolveram uma plataforma híbrida experimental-analítica, Quadrática Phenotypic Optimization Platform (QPOP), que pode classificar a resposta potencial à combinação de drogas em sistemas de modelos biológicos. Os investigadores inicialmente aplicaram o QPOP para identificar novas combinações de drogas contra o mieloma múltiplo resistente ao bortezomib. Como os investigadores melhoraram a eficiência da plataforma QPOP e aplicaram o QPOP em amostras primárias de pacientes e organoides derivados de pacientes, ficou claro que o QPOP pode ser útil como uma plataforma de suporte à decisão clínica que pode ser capaz de sugerir pacientes clinicamente acionáveis ​​e adequados - combinações de drogas específicas derivadas de testes de sensibilidade a drogas usando materiais derivados de pacientes.

Os investigadores levantam a hipótese de que o modelo de previsão QPOP pode ser estendido para uso em tumores sólidos. Usando o câncer de mama como modelo, pretendemos investigar a viabilidade do QPOP como uma plataforma de apoio à decisão clínica para identificar combinações de medicamentos específicas para pacientes em uma variedade de pacientes com câncer de mama. Os investigadores propõem um estudo clínico piloto de fase I para testar a viabilidade do uso do QPOP para orientar a terapia em pacientes com câncer de mama avançado.

Os pacientes elegíveis serão submetidos a uma nova biópsia da lesão tumoral para obter células que serão usadas para gerar organoides tumorais derivados do paciente. Após a geração de organoides bem-sucedida, os organoides serão submetidos a uma triagem de painel de 12 medicamentos, incluindo 10 medicamentos fixos e 2 medicamentos que podem ser selecionados pelo médico com base no histórico de tratamento de pacientes individuais. O painel de medicamentos é organizado levando em consideração medicamentos padrão comumente usados ​​no tratamento do câncer de mama, bem como medicamentos/combinações sendo testados em ensaios terapêuticos em andamento no National University Cancer Institute Singapore (NCIS), aos quais os pacientes inscritos podem ter acesso. O painel fixo de medicamentos incluirá quimioterapia (cisplatina, 5-fluorouracil, paclitaxel), terapia endócrina (tamoxifeno, fulvestrant), terapia dirigida por HER2 (lapatinib) e inibidores de tirosina quinase de moléculas pequenas (abemaciclib, olaparib, alpelisib, lenvatinib).

Os resultados da análise QPOP serão relatados ao médico assistente assim que estiverem disponíveis para auxiliar na seleção da terapia. Para evitar atrasos no tratamento do paciente enquanto aguardam os resultados do QPOP, os pacientes podem receber a próxima linha de terapia a critério do médico (denominado "terapia empírica"), e os resultados das análises de QPOP podem ser usados ​​para orientar outras linhas de tratamento após a progressão na "terapia empírica ".