Quadratic Phenotypic Optimization Platform (QPOP)-anvendelse til at forbedre udvælgelsen af ​​patientterapi gennem patientafledte organoider i brystkræft (QUEST)

Brystkræft (BC) er meget heterogen med mere end 20 genetisk, morfologisk og klinisk adskilte undertyper. På trods af forbedret diagnose og et bredt repertoire af klinisk godkendte terapier har metastatiske BC-patienter en dyster 5-års overlevelsesrate på omkring 20 %. Systemiske behandlingsmuligheder for brystkræft er empiriske baseret på store kliniske undersøgelser, og evnen til at skræddersy valg individuelt til hver patient kan hjælpe med at optimere patientens respons på behandlingen.

En væsentlig hindring for lægemiddeludvikling er manglen på klinisk relevante cellemodelsystemer. Anvendelsen af ​​konventionelle todimensionelle (2D) cellekulturer præsenterer begrænsninger i rekapitulationen af ​​de primære sygdomskarakteristika. Især er monolagskulturer blevet demonstreret for ikke at være i stand til at rekapitulere den heterogene natur af primære patienttumorvæv. På trods af etableringen af ​​National Cancer Institute 60 Panel (NCI-60) i et forsøg på at fange den heterogene karakter af ni forskellige kræfttyper, er det stadig ikke i stand til at repræsentere den mangfoldighed, som kræftpatienter udviser, og er i øjeblikket ved at blive udfaset. Undersøgelser, der sammenligner cellelinjernes molekylære profiler med primære tumorer, har rapporteret, at konventionelle cellelinjer ikke er i stand til at repræsentere alle kræftundertyper. For nylig er patientafledte organoider (PDO'er) blevet påvist trofast at bevare og opretholde heterogenitet af flere primære cancertyper, herunder BC og bliver brugt til at evaluere lægemiddelfølsomhed og deres associerede genomiske variationer. PDO'er har også vist sig at bevare de molekylære profiler af forældretumorerne og kan effektivt bruges til at undersøge lægemiddelresponser og mekanismer ex vivo. Således kan humane PDO'er give mere klinisk relevante modeller, der kan rekapitulere sygdomsheterogenitet til mere nøjagtige undersøgelser af lægemiddelrespons sammenlignet med konventionelle cellelinjebaserede modeller.

At identificere de bedst egnede patientspecifikke lægemiddelkombinationer er fortsat en udfordring på grund af de komplekse molekylære netværk, der bidrager til feedback-mekanismer for lægemiddelresistens og kompenserende onkogene drivere, der begrænser effektiviteten af ​​målrettede inhibitorer. Farmakogenomik er yderst nyttig til at forudsige lægemiddelfølsomhed og kliniske resultater og definere passende underpopulationer for specifikke lægemidler baseret på genetiske biomarkører. Disse tilgange er stort set begrænset til monoterapi og kan ikke identificere patientspecifikke lægemiddelkombinationer, og de tager heller ikke hensyn til andre genomiske ændringer, som de specifikke anvendte biomarkører ikke kan forklare. For at imødegå dette kritiske underskud i kombinationsterapi har efterforskerne udviklet en eksperimentel-analytisk hybridplatform, Quadratic Phenotypic Optimization Platform (QPOP), som kan rangere potentiel lægemiddelkombinationsrespons i biologiske modelsystemer. Efterforskerne anvendte oprindeligt QPOP til at identificere nye lægemiddelkombinationer mod bortezomib-resistent myelomatose. Efterhånden som efterforskerne har forbedret effektiviteten af ​​QPOP-platformen og anvendt QPOP til primære patientprøver og patientafledte organoider, er det blevet klart, at QPOP kan være nyttig som en klinisk beslutningsstøtteplatform, der muligvis kan foreslå en klinisk handlingsdygtig og egnet patient -specifikke lægemiddelkombinationer afledt af lægemiddelfølsomhedstests ved brug af patientafledte materialer.

Efterforskerne antager, at QPOP-forudsigelsesmodellen kan udvides yderligere til brug i solide tumorer. Ved at bruge brystkræft som model har vi til hensigt at undersøge gennemførligheden af ​​QPOP som en klinisk beslutningsstøtteplatform til at identificere patientspecifikke lægemiddelkombinationer på tværs af en række brystkræftpatienter. Efterforskerne foreslår en pilotfase I klinisk undersøgelse for at teste muligheden for at bruge QPOP til at vejlede terapi hos patienter med fremskreden brystkræft.

Kvalificerede patienter vil gennemgå en frisk biopsi af tumorlæsion for at opnå celler, der vil blive brugt til at generere patientafledte tumororganoider. Efter vellykket generering af organoider vil organoider blive udsat for en 12-lægemiddelpanelscreening, herunder 10 faste lægemidler og 2 lægemidler, der kan vælges af lægen baseret på individuelle patienters behandlingshistorie. Lægemiddelpanelet er sammensat under hensyntagen til standardlægemidler, der almindeligvis anvendes i brystkræftbehandling, samt lægemidler/kombinationer, der testes ved igangværende terapeutiske forsøg på National University Cancer Institute Singapore (NCIS), som tilmeldte patienter kan få adgang til. Fast lægemiddelpanel vil omfatte kemoterapi (cisplatin, 5-fluorouracil, paclitaxel), endokrin terapi (tamoxifen, fulvestrant), HER2-styret terapi (lapatinib) og småmolekylære tyrosinkinasehæmmere (abemaciclib, olaparib, alpelisib, lenvatinib).

QPOP-analyseresultater vil blive rapporteret til den behandlende læge, når de er tilgængelige for at hjælpe med valg af terapi. For at forhindre forsinkelser i patientbehandlingen, mens de afventer QPOP-resultater, får patienterne lov til at modtage næste behandlingslinje efter lægens skøn (kaldet "empirisk terapi"), og QPOP-analyseresultater kan bruges til at vejlede yderligere behandlingslinjer efter progression af "empirisk terapi". ".