Quadratic Phenotypic Optimization Platform (QPOP) -käyttö parantaa potilashoidon valikoimaa potilasperäisten organoidien avulla rintasyövässä (QUEST)

Rintasyöpä (BC) on erittäin heterogeeninen, ja sillä on yli 20 geneettisesti, morfologisesti ja kliinisesti erilaista alatyyppiä. Huolimatta parantuneesta diagnoosista ja laajasta kliinisesti hyväksyttyjen hoitojen valikoimasta, metastasoituneiden BC-potilaiden surkea viiden vuoden eloonjäämisaste on noin 20 %. Rintasyövän systeemiset hoitovaihtoehdot ovat empiirisiä, jotka perustuvat laajoihin kliinisiin tutkimuksiin, ja kyky räätälöidä kullekin potilaalle yksilöllisiä valintoja voi auttaa optimoimaan potilaan hoitovasteita.

Suurin este lääkekehityksessä on kliinisesti merkityksellisten solumallijärjestelmien puute. Perinteisten kaksiulotteisten (2D) soluviljelmien käyttö rajoittaa taudin ensisijaisten ominaisuuksien yhteenvetoa. Erityisesti yksikerrosviljelmien on osoitettu pystyvän kuvaamaan uudelleen potilaan primaaristen kasvainkudosten heterogeenista luonnetta. Huolimatta National Cancer Institute 60 -paneelin (NCI-60) perustamisesta yritettäessä vangita yhdeksän eri syöpätyypin heterogeenista luonnetta, se ei vieläkään pysty kuvaamaan kattavasti syöpäpotilaiden monimuotoisuutta, ja se poistetaan parhaillaan käytöstä. Tutkimukset, joissa verrataan solulinjojen molekyyliprofiileja primaarisiin kasvaimiin, ovat raportoineet, että tavanomaiset solulinjat eivät pysty edustamaan kaikkia syövän alatyyppejä. Äskettäin potilaista peräisin olevien organoidien (SAN) on osoitettu säilyttävän ja ylläpitävän uskollisesti useiden primääristen syöpätyyppien, mukaan lukien BC, heterogeenisyyttä, ja niitä käytetään lääkeherkkyyden ja niihin liittyvien genomimuutosten arvioimiseen. PDO:iden on myös osoitettu säilyttävän vanhempien kasvainten molekyyliprofiilit, ja niitä voidaan käyttää tehokkaasti lääkevasteiden ja -mekanismien tutkimiseen ex vivo. Siten ihmisen PDO:t voivat tarjota kliinisesti merkityksellisempiä malleja, jotka voivat koota yhteen sairauden heterogeenisyyden lääkevasteiden tarkempia tutkimuksia varten verrattuna tavanomaisiin solulinjapohjaisiin malleihin.

Sopivimpien potilaskohtaisten lääkeyhdistelmien tunnistaminen on edelleen haaste, koska monimutkaiset molekyyliverkostot vaikuttavat lääkeresistenssin palautemekanismeihin ja kompensoiviin onkogeenisiin tekijöihin, jotka rajoittavat kohdennettujen estäjien tehoa. Farmakogenomiikka on erittäin hyödyllinen lääkeherkkyyden ja kliinisen lopputuloksen ennustamisessa ja geneettisten biomarkkerien perusteella määritettäessä sopivia alapopulaatioita tietyille lääkkeille. Nämä lähestymistavat rajoittuvat suurelta osin monoterapiaan, eivätkä ne pysty tunnistamaan potilaskohtaisia ​​lääkeyhdistelmiä eivätkä ota huomioon muita genomimuutoksia, joita käytetyt erityiset biomarkkerit eivät huomioi. Tämän kriittisen yhdistelmähoidon puutteen korjaamiseksi tutkijat ovat kehittäneet kokeell-analyyttisen hybridialustan, Quadratic Phenotypic Optimization Platform (QPOP), joka voi luokitella mahdolliset lääkeyhdistelmävasteet biologisissa mallijärjestelmissä. Tutkijat käyttivät alun perin QPOP:tä tunnistaakseen uusia lääkeyhdistelmiä bortetsomibiresistenttiä multippelia myeloomaa vastaan. Kun tutkijat ovat parantaneet QPOP-alustan tehokkuutta ja soveltaneet QPOP:ia primaaripotilasnäytteisiin ja potilasperäisiin organoideihin, on käynyt selväksi, että QPOP voi olla hyödyllinen kliinisen päätöksenteon tukialustana, joka voi ehdottaa kliinisesti toimivaa ja sopivaa potilasta. -spesifiset lääkeyhdistelmät, jotka on johdettu lääkeherkkyystesteistä potilasperäisiä materiaaleja käyttäen.

Tutkijat olettavat, että QPOP-ennustemallia voidaan laajentaa edelleen käytettäväksi kiinteissä kasvaimissa. Käyttämällä rintasyöpää mallina aiomme tutkia QPOP:n toteutettavuutta kliinisen päätöksenteon tukialustana identifioidakseen potilaskohtaisia ​​lääkeyhdistelmiä useilla rintasyöpäpotilailla. Tutkijat ehdottavat pilottivaiheen I kliinistä tutkimusta, jolla testataan QPOP:n käyttökelpoisuutta edenneen rintasyövän potilaiden hoidon ohjaamiseen.

Tukikelpoisille potilaille tehdään uusi biopsia kasvainvauriosta solujen saamiseksi, joita käytetään potilaasta peräisin olevien kasvainorganoidien tuottamiseen. Onnistuneen organoidin muodostuksen jälkeen organoideille tehdään 12 lääkkeen paneeliseulonta, joka sisältää 10 kiinteää lääkettä ja 2 lääkettä, jotka lääkäri voi valita yksittäisten potilaiden hoitohistorian perusteella. Lääkepaneeli on kuratoitu ottaen huomioon rintasyövän hoidossa yleisesti käytetyt lääkkeet sekä lääkkeet/yhdistelmät, joita testataan Singaporen kansallisen yliopiston syöpäinstituutin (NCIS) meneillään olevissa terapeuttisissa kokeissa, joihin osallistuvat potilaat voivat päästä käsiksi. Kiinteään lääkepaneeliin kuuluvat kemoterapia (sisplatiini, 5-fluorourasiili, paklitakseli), endokriininen hoito (tamoksifeeni, fulvestrantti), HER2-ohjattu hoito (lapatinibi) ja pienimolekyyliset tyrosiinikinaasin estäjät (abemasiklib, olaparibi, alpelisibi, lenvatinibi).

QPOP-analyysin tulokset raportoidaan hoitavalle lääkärille, kun ne ovat saatavilla hoidon valinnan helpottamiseksi. Potilaiden hoidon viivästymisen estämiseksi odotettaessa QPOP-tuloksia, potilaat voivat saada seuraavaa hoitolinjaa lääkärin harkinnan mukaan (kutsutaan "empiiriseksi terapiaksi"), ja QPOP-analyysituloksia voidaan käyttää ohjaamaan muita hoitolinjoja "empiirisen hoidon" edetessä. ".