A Quadratic Phenotypic Optimization Platform (QPOP) felhasználása a betegterápia kiválasztásának fokozására a páciensből származó organoidokon keresztül emlőrák esetén (QUEST)

A mellrák (BC) nagyon heterogén, több mint 20 genetikailag, morfológiailag és klinikailag elkülönülő altípussal. A jobb diagnózis és a klinikailag jóváhagyott terápiák széles repertoárja ellenére a metasztatikus BC betegek 5 éves túlélési aránya körülbelül 20%. Az emlőrák szisztémás kezelési lehetőségei nagy klinikai vizsgálatokon alapulnak empirikusan, és az egyes betegekre szabott választások személyre szabásának képessége elősegítheti a betegek kezelésre adott válaszainak optimalizálását.

A gyógyszerfejlesztés fő akadálya a klinikailag releváns sejtmodell rendszerek hiánya. A hagyományos kétdimenziós (2D) sejttenyészetek használata korlátokat jelent a betegség elsődleges jellemzőinek összefoglalásában. Különösen az egyrétegű tenyészetekről igazolták, hogy nem képesek összefoglalni a betegek elsődleges daganatszöveteinek heterogén természetét. Annak ellenére, hogy létrehozták a National Cancer Institute 60 Paneljét (NCI-60), amely megpróbálja megragadni kilenc különböző ráktípus heterogén természetét, még mindig nem képes átfogóan bemutatni a rákos betegek sokféleségét, és jelenleg fokozatosan megszüntetik. A sejtvonalak és a primer daganatok molekuláris profilját összehasonlító tanulmányok arról számoltak be, hogy a hagyományos sejtvonalak nem képesek az összes rák altípust képviselni. A közelmúltban kimutatták, hogy a páciensből származó organoidok (OEM) hűen megőrzik és fenntartják számos elsődleges ráktípus, köztük a BC heterogenitását, és a gyógyszerérzékenység és a hozzájuk kapcsolódó genomiális variációk értékelésére használják. Kimutatták, hogy a PDO-k megtartják a szülői daganatok molekuláris profilját, és hatékonyan felhasználhatók a gyógyszerre adott válaszok és mechanizmusok ex vivo vizsgálatára. Így a humán PDO-k klinikailag relevánsabb modelleket nyújthatnak, amelyek összefoglalhatják a betegség heterogenitását a gyógyszerre adott válaszok pontosabb vizsgálata érdekében, összehasonlítva a hagyományos sejtvonal-alapú modellekkel.

A legmegfelelőbb betegspecifikus gyógyszerkombinációk meghatározása továbbra is kihívást jelent a komplex molekuláris hálózatok miatt, amelyek hozzájárulnak a gyógyszerrezisztencia visszacsatolási mechanizmusaihoz és a kompenzáló onkogén tényezőkhöz, amelyek korlátozzák a célzott inhibitorok hatékonyságát. A farmakogenomika rendkívül hasznos a gyógyszerérzékenység és a klinikai kimenetel előrejelzésében, valamint a genetikai biomarkerek alapján meghatározott gyógyszerek megfelelő alpopulációinak meghatározásában. Ezek a megközelítések nagyrészt a monoterápiára korlátozódnak, és nem tudják azonosítani a beteg-specifikus gyógyszerkombinációkat, és nem veszik figyelembe az egyéb genomiális változásokat, amelyekkel az alkalmazott specifikus biomarkerek nem számolnak. A kombinált terápia kritikus hiányának kezelésére a kutatók egy kísérleti-analitikai hibrid platformot, a Quadratic Phenotypic Optimization Platformot (QPOP) fejlesztettek ki, amely képes rangsorolni a lehetséges gyógyszerkombinációs választ a biológiai modellrendszerekben. A kutatók kezdetben QPOP-t alkalmaztak a bortezomib-rezisztens myeloma multiplex elleni új gyógyszerkombinációk azonosítására. Mivel a kutatók javították a QPOP platform hatékonyságát, és a QPOP-t alkalmazták az elsődleges betegmintákra és a páciensből származó organoidokra, világossá vált, hogy a QPOP hasznos lehet klinikai döntéstámogató platformként, amely képes lehet klinikailag alkalmazható és megfelelő pácienst javasolni. -specifikus gyógyszer-kombinációk, amelyek a betegtől származó anyagok felhasználásával végzett gyógyszerérzékenységi tesztekből származnak.

A kutatók azt feltételezik, hogy a QPOP előrejelzési modell tovább terjeszthető szolid tumorokban. Az emlőrákot modellként használva meg kívánjuk vizsgálni a QPOP mint klinikai döntéstámogató platform megvalósíthatóságát a páciens-specifikus gyógyszerkombinációk azonosítására számos mellrákos betegben. A kutatók kísérleti fázisú klinikai vizsgálatot javasolnak, hogy teszteljék a QPOP alkalmazásának megvalósíthatóságát az előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek kezelésében.

A jogosult betegeknél a daganatos lézió friss biopsziáján kell átmenni, hogy olyan sejteket nyerjenek, amelyeket a páciensből származó tumororganoidok előállítására használnak fel. A sikeres organoidgeneráció után az organoidokat 12 gyógyszeres panel szűrésnek vetik alá, amely 10 fix gyógyszert és 2 gyógyszert tartalmaz, amelyeket az orvos választhat ki az egyes betegek kezelési előzményei alapján. A gyógyszerpanel összeállítása során figyelembe veszik az emlőrák kezelésében általánosan használt standard gyógyszereket, valamint azokat a gyógyszereket/kombinációkat, amelyeket a National University Cancer Institute Singapore (NCIS) folyamatban lévő terápiás vizsgálatai során tesztelnek, és amelyekhez a beiratkozott betegek hozzáférhetnek. A rögzített gyógyszerpanel tartalmazni fogja a kemoterápiát (ciszplatin, 5-fluorouracil, paklitaxel), az endokrin terápiát (tamoxifen, fulvesztrant), a HER2-irányított terápiát (lapatinib) és a kis molekulájú tirozin kináz inhibitorokat (abemaciclib, olaparib, alpelisib, lenvatinib).

A QPOP elemzés eredményeit jelenteni kell a kezelőorvosnak, amint rendelkezésre állnak a terápia kiválasztásának elősegítése érdekében. A QPOP eredményekre váró betegek kezelésének késleltetésének elkerülése érdekében a betegek az orvos döntése alapján kaphatják meg a következő terápiás vonalat (amit "empirikus terápiának" neveznek), és a QPOP elemzések eredményei felhasználhatók további kezelési irányok iránymutatására az "empirikus terápia" előrehaladása esetén. ".