Gebruik van het Quadratic Phenotypic Optimization Platform (QPOP) om de selectie van patiënttherapie te verbeteren door middel van van de patiënt afgeleide organoïden bij borstkanker (QUEST)

Borstkanker (BC) is zeer heterogeen met meer dan 20 genetisch, morfologisch en klinisch verschillende subtypes. Ondanks verbeterde diagnose en een breed repertoire van klinisch goedgekeurde therapieën, hebben gemetastaseerde BC-patiënten een sombere 5-jaarsoverleving van ongeveer 20%. Systemische behandelingsopties voor borstkanker zijn empirisch gebaseerd op grote klinische onderzoeken, en het vermogen om keuzes op maat van elke patiënt af te stemmen, kan helpen bij het optimaliseren van de respons van de patiënt op de behandeling.

Een belangrijk obstakel voor de ontwikkeling van geneesmiddelen is het gebrek aan klinisch relevante celmodelsystemen. Het gebruik van conventionele tweedimensionale (2D) celculturen stelt beperkingen in de recapitulatie van de primaire ziektekenmerken. In het bijzonder is aangetoond dat monolaagkweken niet in staat zijn om de heterogene aard van primaire tumorweefsels van patiënten te recapituleren. Ondanks de oprichting van het National Cancer Institute 60 Panel (NCI-60) in een poging om de heterogene aard van negen verschillende soorten kanker vast te leggen, is het nog steeds niet in staat om de diversiteit die kankerpatiënten vertonen volledig weer te geven, en wordt het momenteel uitgefaseerd. Studies die de moleculaire profielen van cellijnen vergelijken met primaire tumoren hebben gemeld dat conventionele cellijnen niet in staat zijn om alle subtypes van kanker te vertegenwoordigen. Onlangs is aangetoond dat van patiënten afgeleide organoïden (PDO's) de heterogeniteit van verschillende primaire kankertypes, waaronder BC, getrouw behouden en behouden, en worden gebruikt om de gevoeligheid voor geneesmiddelen en de bijbehorende genomische variaties te evalueren. Er is ook aangetoond dat BOB's de moleculaire profielen van de ouderlijke tumoren behouden en effectief kunnen worden gebruikt om geneesmiddelreacties en mechanismen ex vivo te onderzoeken. Menselijke PDO's kunnen dus meer klinisch relevante modellen bieden die de heterogeniteit van de ziekte kunnen recapituleren voor nauwkeurigere studies van geneesmiddelresponsen in vergelijking met conventionele op cellijn gebaseerde modellen.

Het identificeren van de meest geschikte patiëntspecifieke medicijncombinaties blijft een uitdaging vanwege de complexe moleculaire netwerken die bijdragen aan feedbackmechanismen van medicijnresistentie en compenserende oncogene factoren die de werkzaamheid van gerichte remmers beperken. Farmacogenomics is zeer nuttig bij het voorspellen van gevoeligheid voor geneesmiddelen en klinische uitkomst en het definiëren van geschikte subpopulaties voor specifieke geneesmiddelen op basis van genetische biomarkers. Deze benaderingen zijn grotendeels beperkt tot monotherapie en kunnen geen patiëntspecifieke geneesmiddelcombinaties identificeren, noch houden ze rekening met andere genomische veranderingen die niet worden verklaard door de specifieke gebruikte biomarkers. Om dit kritieke tekort in combinatietherapie aan te pakken, hebben de onderzoekers een experimenteel-analytisch hybride platform ontwikkeld, het Quadratic Phenotypic Optimization Platform (QPOP), dat de potentiële respons van geneesmiddelcombinaties in biologische modelsystemen kan rangschikken. De onderzoekers pasten aanvankelijk QPOP toe om nieuwe geneesmiddelcombinaties tegen bortezomib-resistent multipel myeloom te identificeren. Aangezien de onderzoekers de efficiëntie van het QPOP-platform hebben verbeterd en QPOP hebben toegepast op primaire patiëntenmonsters en van patiënten afgeleide organoïden, is het duidelijk geworden dat QPOP nuttig kan zijn als een klinisch besluitvormingsondersteunend platform dat mogelijk klinisch bruikbare en geschikte patiënten kan suggereren. -specifieke medicijncombinaties afgeleid van medicijngevoeligheidstests met behulp van van patiënten afkomstig materiaal.

De onderzoekers veronderstellen dat het QPOP-voorspellingsmodel verder kan worden uitgebreid naar gebruik bij solide tumoren. Met borstkanker als model willen we de haalbaarheid van QPOP onderzoeken als een klinisch beslissingsondersteunend platform om patiëntspecifieke medicijncombinaties te identificeren bij een reeks borstkankerpatiënten. De onderzoekers stellen een pilotfase I klinische studie voor om de haalbaarheid te testen van het gebruik van QPOP als leidraad voor therapie bij patiënten met gevorderde borstkanker.

In aanmerking komende patiënten ondergaan een nieuwe biopsie van de tumorlaesie om cellen te verkrijgen die zullen worden gebruikt om van de patiënt afkomstige tumororganoïden te genereren. Na het succesvol genereren van organoïden, zullen organoïden worden onderworpen aan een screening van 12 geneesmiddelen, waaronder 10 vaste geneesmiddelen en 2 geneesmiddelen die door de arts kunnen worden geselecteerd op basis van de behandelingsgeschiedenis van individuele patiënten. Het geneesmiddelenpanel wordt samengesteld rekening houdend met standaardgeneesmiddelen die gewoonlijk worden gebruikt bij de behandeling van borstkanker, evenals met geneesmiddelen/combinaties die worden getest tijdens lopende therapeutische onderzoeken aan het National University Cancer Institute Singapore (NCIS), waartoe ingeschreven patiënten toegang kunnen krijgen. Het vaste medicijnpanel omvat chemotherapie (cisplatine, 5-fluorouracil, paclitaxel), endocriene therapie (tamoxifen, fulvestrant), HER2-gerichte therapie (lapatinib) en tyrosinekinaseremmers met kleine moleculen (abemaciclib, olaparib, alpelisib, lenvatinib).

QPOP-analyseresultaten zullen aan de behandelend arts worden gerapporteerd zodra deze beschikbaar zijn om de keuze van de therapie te vergemakkelijken. Om vertraging in de behandeling van de patiënt te voorkomen in afwachting van QPOP-resultaten, mogen patiënten de volgende behandelingslijn krijgen naar goeddunken van de arts (genaamd "empirische therapie"), en QPOP-analyseresultaten kunnen worden gebruikt om verdere behandelingslijnen te begeleiden bij progressie op "empirische therapie". ".