Utilización de la plataforma de optimización fenotípica cuadrática (QPOP) para mejorar la selección de la terapia del paciente a través de organoides derivados del paciente en el cáncer de mama (QUEST)

El cáncer de mama (CM) es muy heterogéneo con más de 20 subtipos distintos genética, morfológica y clínicamente. A pesar de un mejor diagnóstico y un amplio repertorio de terapias clínicamente aprobadas, los pacientes con CM metastásico tienen una tasa de supervivencia a 5 años deprimente de alrededor del 20%. Las opciones de tratamiento sistémico para el cáncer de mama son empíricas y se basan en grandes estudios clínicos, y la capacidad de personalizar las opciones para cada paciente puede ayudar a optimizar las respuestas de las pacientes al tratamiento.

Un obstáculo importante para el desarrollo de fármacos es la falta de sistemas de modelos celulares clínicamente relevantes. El uso de cultivos celulares bidimensionales (2D) convencionales presenta limitaciones en la recapitulación de las características primarias de la enfermedad. En particular, se ha demostrado que los cultivos en monocapa no pueden recapitular la naturaleza heterogénea de los tejidos del tumor primario del paciente. A pesar del establecimiento del Panel 60 del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-60) en un intento de capturar la naturaleza heterogénea de nueve tipos diferentes de cáncer, aún no puede representar de manera integral la diversidad que exhiben los pacientes con cáncer, y actualmente se está eliminando. Los estudios que comparan los perfiles moleculares de líneas celulares con tumores primarios han informado que las líneas celulares convencionales no pueden representar todos los subtipos de cáncer. Recientemente, se ha demostrado que los organoides derivados del paciente (PDO) preservan y mantienen fielmente la heterogeneidad de varios tipos de cáncer primario, incluido el BC, y se están utilizando para evaluar la sensibilidad a los medicamentos y sus variaciones genómicas asociadas. También se ha demostrado que las PDO retienen los perfiles moleculares de los tumores parentales y se pueden usar de manera eficaz para investigar las respuestas y los mecanismos farmacológicos ex vivo. Por lo tanto, los PDO humanos pueden proporcionar modelos clínicamente más relevantes que pueden recapitular la heterogeneidad de la enfermedad para estudios más precisos de las respuestas a los medicamentos en comparación con los modelos convencionales basados ​​en líneas celulares.

Identificar las combinaciones de fármacos específicas para pacientes más adecuadas sigue siendo un desafío debido a las complejas redes moleculares que contribuyen a los mecanismos de retroalimentación de la resistencia a los fármacos y a los impulsores oncogénicos compensatorios que limitan la eficacia de los inhibidores dirigidos. La farmacogenómica es muy útil para predecir la sensibilidad a los medicamentos y el resultado clínico y definir subpoblaciones apropiadas para medicamentos específicos en función de biomarcadores genéticos. Estos enfoques se limitan en gran medida a la monoterapia y no pueden identificar combinaciones de fármacos específicas del paciente ni consideran otras alteraciones genómicas que no se explican por los biomarcadores específicos utilizados. Para abordar este déficit crítico en la terapia de combinación, los investigadores han desarrollado una plataforma híbrida analítico-experimental, la Plataforma de Optimización Fenotípica Cuadrática (QPOP), que puede clasificar la posible respuesta de combinación de fármacos en sistemas de modelos biológicos. Los investigadores inicialmente aplicaron QPOP para identificar nuevas combinaciones de fármacos contra el mieloma múltiple resistente a bortezomib. A medida que los investigadores mejoraron la eficiencia de la plataforma QPOP y aplicaron QPOP a muestras primarias de pacientes y organoides derivados de pacientes, quedó claro que QPOP puede ser útil como una plataforma de soporte de decisiones clínicas que puede sugerir pacientes clínicamente procesables y adecuados. -combinaciones específicas de fármacos derivadas de pruebas de sensibilidad a fármacos utilizando materiales derivados de pacientes.

Los investigadores plantean la hipótesis de que el modelo de predicción QPOP puede extenderse aún más para su uso en tumores sólidos. Usando el cáncer de mama como modelo, tenemos la intención de investigar la viabilidad de QPOP como una plataforma de apoyo a la toma de decisiones clínicas para identificar combinaciones de medicamentos específicas para pacientes en una variedad de pacientes con cáncer de mama. Los investigadores proponen un estudio clínico piloto de fase I para probar la viabilidad de usar QPOP para guiar la terapia en pacientes con cáncer de mama avanzado.

Los pacientes elegibles se someterán a una biopsia fresca de la lesión tumoral para obtener células que se utilizarán para generar organoides tumorales derivados del paciente. Después de la generación exitosa de organoides, los organoides se someterán a una evaluación de panel de 12 medicamentos que incluye 10 medicamentos fijos y 2 medicamentos que puede seleccionar el médico en función del historial de tratamiento de pacientes individuales. El panel de medicamentos está seleccionado teniendo en cuenta los medicamentos estándar comúnmente utilizados en el tratamiento del cáncer de mama, así como los medicamentos/combinaciones que se están probando en los ensayos terapéuticos en curso en el Instituto Nacional del Cáncer de la Universidad Nacional de Singapur (NCIS), a los que pueden acceder los pacientes inscritos. El panel fijo de medicamentos incluirá quimioterapia (cisplatino, 5-fluorouracilo, paclitaxel), terapia endocrina (tamoxifeno, fulvestrant), terapia dirigida a HER2 (lapatinib) e inhibidores de la tirosina quinasa de molécula pequeña (abemaciclib, olaparib, alpelisib, lenvatinib).

Los resultados del análisis QPOP se informarán al médico tratante una vez que estén disponibles para ayudar a seleccionar la terapia. Para evitar demoras en el tratamiento del paciente mientras se esperan los resultados del QPOP, los pacientes pueden recibir la siguiente línea de terapia a discreción del médico (denominada "terapia empírica"), y los resultados de los análisis del QPOP se pueden usar para guiar otras líneas de tratamiento al progresar en la "terapia empírica". ".