Utilisation de la plate-forme d'optimisation phénotypique quadratique (QPOP) pour améliorer la sélection de la thérapie des patients grâce à des organoïdes dérivés de patients dans le cancer du sein (QUEST)

Le cancer du sein (BC) est très hétérogène avec plus de 20 sous-types génétiquement, morphologiquement et cliniquement distincts. Malgré un diagnostic amélioré et un large répertoire de thérapies cliniquement approuvées, les patients atteints de BC métastatique ont un taux de survie lamentable à 5 ans d'environ 20 %. Les options de traitement systémique pour le cancer du sein sont empiriques basées sur de grandes études cliniques, et la capacité d'adapter les choix individualisés à chaque patient peut aider à optimiser les réponses du patient au traitement.

Un obstacle majeur pour le développement de médicaments est le manque de systèmes de modèles cellulaires cliniquement pertinents. L'utilisation de cultures cellulaires bidimensionnelles (2D) conventionnelles présente des limites dans la récapitulation des caractéristiques primaires de la maladie. En particulier, il a été démontré que les cultures monocouches ne sont pas en mesure de récapituler la nature hétérogène des tissus tumoraux primaires des patients. Malgré la création du National Cancer Institute 60 Panel (NCI-60) dans le but de saisir la nature hétérogène de neuf types de cancer différents, il est toujours incapable de représenter de manière exhaustive la diversité des patients atteints de cancer et est actuellement en cours de suppression. Des études comparant les profils moléculaires des lignées cellulaires avec des tumeurs primaires ont rapporté que les lignées cellulaires conventionnelles sont incapables de représenter tous les sous-types de cancer. Récemment, il a été démontré que les organoïdes dérivés de patients (PDO) préservent et maintiennent fidèlement l'hétérogénéité de plusieurs types de cancers primaires, y compris le BC, et sont utilisés pour évaluer la sensibilité aux médicaments et leurs variations génomiques associées. Il a également été démontré que les PDO conservent les profils moléculaires des tumeurs parentales et peuvent être utilisés efficacement pour étudier les réponses aux médicaments et les mécanismes ex vivo. Ainsi, les PDO humains peuvent fournir des modèles plus pertinents sur le plan clinique qui peuvent récapituler l'hétérogénéité de la maladie pour des études plus précises des réponses aux médicaments par rapport aux modèles conventionnels basés sur des lignées cellulaires.

L'identification des combinaisons de médicaments spécifiques au patient les plus appropriées reste un défi en raison des réseaux moléculaires complexes qui contribuent aux mécanismes de rétroaction de la résistance aux médicaments et aux facteurs oncogènes compensatoires qui limitent l'efficacité des inhibiteurs ciblés. La pharmacogénomique est très utile pour prédire la sensibilité aux médicaments et les résultats cliniques et définir des sous-populations appropriées pour des médicaments spécifiques en fonction de biomarqueurs génétiques. Ces approches sont largement limitées à la monothérapie et ne peuvent pas identifier les combinaisons de médicaments spécifiques au patient ni prendre en compte d'autres altérations génomiques qui ne sont pas prises en compte par les biomarqueurs spécifiques utilisés. Afin de remédier à ce déficit critique de la thérapie combinée, les chercheurs ont développé une plate-forme hybride expérimentale-analytique, la plate-forme d'optimisation phénotypique quadratique (QPOP), qui peut classer la réponse potentielle à la combinaison de médicaments dans des systèmes de modèles biologiques. Les chercheurs ont initialement appliqué QPOP pour identifier de nouvelles combinaisons de médicaments contre le myélome multiple résistant au bortézomib. Au fur et à mesure que les chercheurs ont amélioré l'efficacité de la plate-forme QPOP et appliqué QPOP aux échantillons primaires de patients et aux organoïdes dérivés de patients, il est devenu clair que QPOP peut être utile en tant que plate-forme d'aide à la décision clinique pouvant suggérer des patients cliniquement exploitables et appropriés. -des combinaisons de médicaments spécifiques dérivées de tests de sensibilité aux médicaments utilisant des matériaux dérivés de patients.

Les chercheurs émettent l'hypothèse que le modèle de prédiction QPOP peut être étendu à une utilisation dans les tumeurs solides. En utilisant le cancer du sein comme modèle, nous avons l'intention d'étudier la faisabilité de QPOP en tant que plate-forme d'aide à la décision clinique pour identifier des combinaisons de médicaments spécifiques à un patient parmi une gamme de patientes atteintes d'un cancer du sein. Les enquêteurs proposent une étude clinique pilote de phase I pour tester la faisabilité de l'utilisation de QPOP pour guider le traitement chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé.

Les patients éligibles subiront une nouvelle biopsie de la lésion tumorale pour obtenir des cellules qui seront utilisées pour générer des organoïdes tumoraux dérivés du patient. Après une génération réussie d'organoïdes, les organoïdes seront soumis à un dépistage de 12 médicaments comprenant 10 médicaments fixes et 2 médicaments qui peuvent être sélectionnés par le médecin en fonction des antécédents de traitement de chaque patient. Le panel de médicaments est organisé en tenant compte des médicaments standard couramment utilisés dans le traitement du cancer du sein ainsi que des médicaments / combinaisons testés lors d'essais thérapeutiques en cours au National University Cancer Institute Singapore (NCIS) auxquels les patients inscrits peuvent avoir accès. Le panel de médicaments fixe comprendra la chimiothérapie (cisplatine, 5-fluorouracile, paclitaxel), l'hormonothérapie (tamoxifène, fulvestrant), la thérapie dirigée contre HER2 (lapatinib) et les inhibiteurs de la tyrosine kinase à petites molécules (abemaciclib, olaparib, alpelisib, lenvatinib).

Les résultats de l'analyse QPOP seront communiqués au médecin traitant dès qu'ils seront disponibles pour faciliter la sélection du traitement. Pour éviter tout retard dans le traitement des patients en attendant les résultats du QPOP, les patients sont autorisés à recevoir la prochaine ligne de traitement à la discrétion du médecin (appelée "thérapie empirique"), et les résultats des analyses QPOP peuvent être utilisés pour guider d'autres lignes de traitement au fur et à mesure de la progression de la "thérapie empirique". ".