Využití platformy kvadratické fenotypové optimalizace (QPOP) k posílení výběru pacientské terapie prostřednictvím organoidů odvozených od pacienta u rakoviny prsu (QUEST)

Karcinom prsu (BC) je vysoce heterogenní s více než 20 geneticky, morfologicky a klinicky odlišnými podtypy. Navzdory zlepšené diagnostice a širokému repertoáru klinicky schválených terapií mají pacienti s metastazujícím BC tristní pětiletou míru přežití asi 20 %. Možnosti systémové léčby karcinomu prsu jsou empirické založené na rozsáhlých klinických studiích a schopnost přizpůsobit volby individuálně pro každého pacienta může pomoci optimalizovat pacientovy odpovědi na léčbu.

Hlavní překážkou pro vývoj léčiv je nedostatek klinicky relevantních buněčných modelových systémů. Použití konvenčních dvourozměrných (2D) buněčných kultur představuje omezení v rekapitulaci charakteristik primárního onemocnění. Zejména bylo prokázáno, že jednovrstvé kultury nejsou schopny rekapitulovat heterogenní povahu primárních nádorových tkání pacienta. Navzdory zřízení panelu National Cancer Institute 60 Panel (NCI-60) ve snaze zachytit heterogenní povahu devíti různých typů rakoviny stále není schopen komplexně reprezentovat rozmanitost, kterou pacienti s rakovinou vykazují, a v současné době je postupně vyřazován. Studie porovnávající molekulární profily buněčných linií s primárními nádory uvádějí, že konvenční buněčné linie nejsou schopny reprezentovat všechny podtypy rakoviny. Nedávno bylo prokázáno, že organoidy odvozené od pacienta (PDO) věrně zachovávají a udržují heterogenitu několika primárních typů rakoviny včetně BC a jsou používány k hodnocení citlivosti na léky a souvisejících genomických variací. Bylo také prokázáno, že PDO si zachovávají molekulární profily rodičovských nádorů a mohou být účinně použity ke zkoumání lékových odpovědí a mechanismů ex vivo. Lidské PDO tak mohou poskytnout klinicky relevantnější modely, které mohou rekapitulovat heterogenitu onemocnění pro přesnější studie lékových odpovědí ve srovnání s konvenčními modely založenými na buněčných liniích.

Identifikace nejvhodnějších lékových kombinací specifických pro pacienta zůstává výzvou kvůli komplexním molekulárním sítím, které přispívají ke zpětnovazebním mechanismům lékové rezistence a kompenzačním onkogenním faktorům, které omezují účinnost cílených inhibitorů. Farmakogenomika je velmi užitečná při predikci citlivosti na léky a klinického výsledku a definuje vhodné subpopulace pro konkrétní léky na základě genetických biomarkerů. Tyto přístupy jsou do značné míry omezeny na monoterapii a nemohou identifikovat kombinace léků specifické pro pacienta ani nezvažují jiné genomové změny, které nejsou zohledněny použitými specifickými biomarkery. Aby se vyřešil tento kritický deficit v kombinační terapii, výzkumníci vyvinuli experimentálně-analytickou hybridní platformu, Quadratic Phenotypic Optimization Platform (QPOP), která dokáže seřadit potenciální odpověď na lékovou kombinaci v biologických modelových systémech. Výzkumníci zpočátku použili QPOP k identifikaci nových kombinací léků proti mnohočetnému myelomu rezistentnímu na bortezomib. Protože výzkumníci zlepšili účinnost platformy QPOP a aplikovali QPOP na primární vzorky pacientů a organoidy pocházející z pacientů, ukázalo se, že QPOP může být užitečný jako platforma pro podporu klinického rozhodování, která může být schopna navrhnout klinicky použitelné a vhodné pacienty. -specifické kombinace léků odvozené z testů citlivosti na léky za použití materiálů odvozených od pacienta.

Vyšetřovatelé předpokládají, že predikční model QPOP lze dále rozšířit pro použití u pevných nádorů. S použitím rakoviny prsu jako modelu máme v úmyslu prozkoumat proveditelnost QPOP jako platformy pro podporu klinického rozhodování pro identifikaci kombinací léků specifických pro pacienty napříč řadou pacientů s rakovinou prsu. Vyšetřovatelé navrhují pilotní fázi I klinické studie k testování proveditelnosti použití QPOP jako vodítka pro terapii u pacientek s pokročilým karcinomem prsu.

Vhodní pacienti podstoupí čerstvou biopsii nádorové léze za účelem získání buněk, které budou použity k vytvoření nádorových organoidů pocházejících od pacienta. Po úspěšném vytvoření organoidů budou organoidy podrobeny panelovému screeningu s 12 léky, včetně 10 fixních léků a 2 léků, které může vybrat lékař na základě historie léčby jednotlivých pacientů. Panel léků je kurátorem zohledněn standardními léky běžně používanými při léčbě rakoviny prsu a také léky/kombinacemi testovanými v probíhajících terapeutických studiích v National University Cancer Institute Singapore (NCIS), ke kterým mají zapsané pacientky přístup. Fixní panel léků bude zahrnovat chemoterapii (cisplatina, 5-fluorouracil, paklitaxel), endokrinní terapii (tamoxifen, fulvestrant), terapii zaměřenou na HER2 (lapatinib) a inhibitory tyrosinkinázy s malou molekulou (abemaciklib, olaparib, alpelisib, lenvatinib).

Výsledky analýzy QPOP budou oznámeny ošetřujícímu lékaři, jakmile budou k dispozici, aby pomohly při výběru terapie. Aby se předešlo zpoždění v léčbě pacienta během čekání na výsledky QPOP, je pacientům umožněno podstoupit další linii terapie podle uvážení lékaře (nazývaná „empirická terapie“) a výsledky analýz QPOP lze použít k vedení dalších linií léčby při progresi „empirické terapie“. ".