유방암에서 환자 유래 오가노이드를 통해 환자 치료 선택을 향상시키기 위한 QPOP(Quadratic Phenotypic Optimization Platform) 활용 (QUEST)

유방암(BC)은 유전적으로, 형태학적으로, 임상적으로 구별되는 하위 유형이 20개 이상인 매우 이질적입니다. 개선된 진단과 임상적으로 승인된 치료법의 광범위한 레퍼토리에도 불구하고 전이성 BC 환자의 5년 생존율은 약 20%입니다. 유방암에 대한 전신 치료 옵션은 대규모 임상 연구를 기반으로 경험적이며 각 환자에게 개별화된 선택을 맞춤화하는 능력은 치료에 대한 환자의 반응을 최적화하는 데 도움이 될 수 있습니다.

약물 개발의 주요 장애물은 임상적으로 관련된 세포 모델 시스템의 부족입니다. 기존의 2차원(2D) 세포 배양을 사용하면 1차 질병 특성을 재현하는 데 한계가 있습니다. 특히, 단층 배양은 원발성 환자 종양 조직의 이질적 특성을 재현할 수 없는 것으로 입증되었습니다. NCI-60(National Cancer Institute 60 Panel)은 9종의 서로 다른 암 유형의 이질성을 포착하기 위한 시도로 설립되었음에도 불구하고 여전히 암 환자가 나타내는 다양성을 포괄적으로 나타낼 수 없어 현재 단계적으로 폐지되고 있습니다. 세포주의 분자 프로필을 원발성 종양과 비교한 연구에서는 기존의 세포주가 모든 암 아형을 나타낼 수 없다고 보고했습니다. 최근에 환자 유래 오가노이드(PDO)는 BC를 포함한 여러 기본 암 유형의 이질성을 충실하게 보존하고 유지하는 것으로 입증되었으며 약물 민감도 및 관련 게놈 변이를 평가하는 데 사용되고 있습니다. PDO는 또한 부모 종양의 분자 프로파일을 유지하는 것으로 나타났으며 약물 반응 및 생체 외 메커니즘을 조사하는 데 효과적으로 사용될 수 있습니다. 따라서 인간 PDO는 기존의 세포주 기반 모델에 비해 약물 반응에 대한 보다 정확한 연구를 위해 질병 이질성을 요약할 수 있는 보다 임상적으로 관련된 모델을 제공할 수 있습니다.

가장 적합한 환자별 약물 조합을 식별하는 것은 약물 내성의 피드백 메커니즘과 표적 억제제의 효능을 제한하는 보상적 발암 동인에 기여하는 복잡한 분자 네트워크로 인해 여전히 어려운 과제입니다. 약리유전체학은 약물 감수성과 임상 결과를 예측하고 유전적 바이오마커를 기반으로 특정 약물에 대한 적절한 하위 집단을 정의하는 데 매우 유용합니다. 이러한 접근법은 주로 단일 요법으로 제한되며 환자별 약물 조합을 식별할 수 없으며 사용된 특정 바이오마커에 의해 설명되지 않는 다른 게놈 변경을 고려하지 않습니다. 병용 요법에서 이러한 중요한 결함을 해결하기 위해 연구자들은 생물학적 모델 시스템에서 잠재적인 약물 조합 반응의 순위를 매길 수 있는 실험-분석 하이브리드 플랫폼인 QPOP(Quadratic Phenotypic Optimization Platform)를 개발했습니다. 연구자들은 처음에 보르테조밉 내성 다발성 골수종에 대한 새로운 약물 조합을 식별하기 위해 QPOP을 적용했습니다. 조사관이 QPOP 플랫폼의 효율성을 개선하고 1차 환자 샘플 및 환자 유래 오가노이드에 QPOP를 적용함에 따라 QPOP이 임상적으로 실행 가능하고 적합한 환자를 제안할 수 있는 임상 의사 결정 지원 플랫폼으로 유용할 수 있음이 분명해졌습니다. - 환자유래물질을 이용한 약물감수성 시험에서 도출된 특정 약물 조합.

연구자들은 QPOP 예측 모델이 고형 종양에서 사용하도록 더 확장될 수 있다고 가정합니다. 유방암을 모델로 사용하여 다양한 유방암 환자에 걸쳐 환자별 약물 조합을 식별하기 위한 임상 의사 결정 지원 플랫폼으로서 QPOP의 타당성을 조사할 계획입니다. 조사관은 QPOP을 사용하여 진행성 유방암 환자의 치료를 안내하는 타당성을 테스트하기 위한 파일럿 1상 임상 연구를 제안합니다.

적격 환자는 환자 유래 종양 오가노이드를 생성하는 데 사용될 세포를 얻기 위해 종양 병변의 새로운 생검을 받게 됩니다. 성공적인 오가노이드 생성 후 오가노이드는 개별 환자의 치료 이력을 기반으로 의사가 선택할 수 있는 10개의 고정 약물과 2개의 약물을 포함하는 12개 약물 패널 스크리닝을 받게 됩니다. 약물 패널은 유방암 치료에 일반적으로 사용되는 표준 약물뿐만 아니라 등록된 환자가 접근할 수 있는 NCIS(National University Cancer Institute Singapore)에서 진행 중인 치료 시험에서 테스트 중인 약물/조합을 고려하여 선별됩니다. 고정 약물 패널에는 화학 요법(시스플라틴, 5-플루오로우라실, 파클리탁셀), 내분비 요법(타목시펜, 풀베스트란트), HER2 관련 요법(라파티닙) 및 소분자 티로신 키나제 억제제(아베마시클립, 올라파립, 알펠리십, 렌바티닙)가 포함됩니다.

QPOP 분석 결과는 치료 선택을 돕기 위해 사용 가능해지면 치료 의사에게 보고됩니다. QPOP 결과를 기다리는 동안 환자 치료가 지연되는 것을 방지하기 위해 환자는 의사의 재량에 따라 다음 치료("경험적 치료"라고 함)를 받을 수 있으며 QPOP 분석 결과는 "경험적 치료" 진행 시 추가 치료를 안내하는 데 사용할 수 있습니다. ".