Quadratic Phenotypic Optimization Platform (QPOP)-bruk for å forbedre utvalg av pasientterapi gjennom pasientavledede organoider i brystkreft (QUEST)

Brystkreft (BC) er svært heterogen med mer enn 20 genetisk, morfologisk og klinisk distinkte undertyper. Til tross for forbedret diagnose og et bredt repertoar av klinisk godkjente terapier, har metastatiske BC-pasienter en dyster 5-års overlevelsesrate på rundt 20 %. Systemiske behandlingsalternativer for brystkreft er empiriske basert på store kliniske studier, og muligheten til å skreddersy valg individuelt til hver pasient kan bidra til å optimalisere pasientens respons på behandlingen.

En stor hindring for medikamentutvikling er mangelen på klinisk relevante cellemodellsystemer. Bruken av konvensjonelle todimensjonale (2D) cellekulturer presenterer begrensninger i rekapituleringen av de primære sykdomskarakteristikkene. Spesielt har monolagskulturer blitt demonstrert for ikke å være i stand til å rekapitulere den heterogene naturen til primære pasienttumorvev. Til tross for etableringen av National Cancer Institute 60 Panel (NCI-60) i et forsøk på å fange opp den heterogene karakteren til ni forskjellige krefttyper, er det fortsatt ikke i stand til å representere mangfoldet som kreftpasienter viser, og fases for tiden ut. Studier som sammenligner de molekylære profilene til cellelinjer med primære svulster har rapportert at konvensjonelle cellelinjer ikke er i stand til å representere alle kreftundertyper. Nylig har pasientavledede organoider (PDOs) blitt vist å trofast bevare og opprettholde heterogeniteten til flere primære krefttyper inkludert BC og blir brukt til å evaluere medikamentfølsomhet og deres assosierte genomiske variasjoner. PDOer har også vist seg å beholde de molekylære profilene til foreldresvulstene og kan effektivt brukes til å undersøke medikamentresponser og mekanismer ex vivo. Dermed kan humane PDOer gi mer klinisk relevante modeller som kan rekapitulere sykdomsheterogenitet for mer nøyaktige studier av medikamentresponser sammenlignet med konvensjonelle cellelinjebaserte modeller.

Å identifisere de mest passende pasientspesifikke medikamentkombinasjonene er fortsatt en utfordring på grunn av de komplekse molekylære nettverkene som bidrar til tilbakemeldingsmekanismer for medikamentresistens og kompenserende onkogene drivere som begrenser effektiviteten til målrettede inhibitorer. Farmakogenomikk er svært nyttig for å forutsi legemiddelsensitivitet og klinisk utfall og definere passende underpopulasjoner for spesifikke legemidler basert på genetiske biomarkører. Disse tilnærmingene er i stor grad begrenset til monoterapi og kan ikke identifisere pasientspesifikke medikamentkombinasjoner, og de tar heller ikke hensyn til andre genomiske endringer som ikke er redegjort for av de spesifikke biomarkørene som brukes. For å løse dette kritiske underskuddet i kombinasjonsterapi, har etterforskerne utviklet en eksperimentell-analytisk hybridplattform, Quadratic Phenotypic Optimization Platform (QPOP), som kan rangere potensiell medikamentkombinasjonsrespons i biologiske modellsystemer. Etterforskerne brukte først QPOP for å identifisere nye medikamentkombinasjoner mot bortezomib-resistent multippelt myelom. Ettersom etterforskerne har forbedret effektiviteten til QPOP-plattformen og brukt QPOP mot primære pasientprøver og pasientavledede organoider, har det blitt klart at QPOP kan være nyttig som en klinisk beslutningsstøtteplattform som kan være i stand til å foreslå klinisk handlingsdyktig og passende pasient -spesifikke legemiddelkombinasjoner avledet fra legemiddelsensitivitetstester ved bruk av pasientavledede materialer.

Etterforskerne antar at QPOP-prediksjonsmodellen kan utvides ytterligere til bruk i solide svulster. Ved å bruke brystkreft som modell, har vi til hensikt å undersøke gjennomførbarheten av QPOP som en klinisk beslutningsstøtteplattform for å identifisere pasientspesifikke medikamentkombinasjoner på tvers av en rekke brystkreftpasienter. Etterforskerne foreslår en pilotfase I klinisk studie for å teste muligheten for å bruke QPOP for å veilede terapi hos pasienter med avansert brystkreft.

Kvalifiserte pasienter vil gjennomgå en ny biopsi av tumorlesjon for å få celler som vil bli brukt til å generere pasientavledede tumororganoider. Etter vellykket generering av organoider vil organoider bli utsatt for en screening på 12 medikamentpaneler, inkludert 10 faste legemidler og 2 legemidler som kan velges av legen basert på behandlingshistorien til individuelle pasienter. Legemiddelpanelet er kuratert med hensyn til standardmedisiner som vanligvis brukes i brystkreftbehandling, samt legemidler/kombinasjoner som testes ved pågående terapeutiske studier ved National University Cancer Institute Singapore (NCIS) som registrerte pasienter kan få tilgang til. Fast legemiddelpanel vil omfatte kjemoterapi (cisplatin, 5-fluorouracil, paklitaksel), endokrin terapi (tamoxifen, fulvestrant), HER2-rettet terapi (lapatinib) og småmolekylære tyrosinkinasehemmere (abemaciclib, olaparib, alpelisib, lenvatinib).

QPOP-analyseresultater vil bli rapportert til behandlende lege når de er tilgjengelige for å hjelpe til med valg av terapi. For å forhindre forsinkelser i pasientbehandling mens de venter på QPOP-resultater, har pasienter lov til å motta neste behandlingslinje etter legens skjønn (kalt "empirisk terapi"), og QPOP-analyseresultater kan brukes til å veilede ytterligere behandlingslinjer etter progresjon med "empirisk terapi". ".