SCD に対する同種 HSCT 後の HBV 免疫の保存と伝達 (PROTECT)

理論的根拠: 鎌状赤血球症 (SCD) は遺伝性ヘモグロビン症であり、慢性溶血性貧血と微小血管閉塞を特徴とし、疼痛発作と臓器機能の進行性悪化を引き起こします。 その結果、SCD 患者の平均余命は大幅に短縮されます。 同種造血幹細胞移植 (HSCT) は、現在、SCD の唯一の治療法です。 最近、アレムツズマブ (1mg/kg) と低線量 (3Gy) の全身照射 (TBI) による HSCT のための軽度の非骨髄破壊的コンディショニング レジメンが、同胞ドナー (MSD) が一致する成人 SCD 患者向けに開発され、 2018年からオランダ。 alemtuzumab/TBI レジメンで治療された SCD 患者の移植後の設定は、悪性血液疾患の治療として通常使用される他の移植レジメンとは大きく異なります。 その温和な性質のために、コンディショニング養生法は通常、混合キメリズムをもたらします。 ほとんどの患者では、約 50% の安定した T 細胞ドナー キメリズムが達成されます。 したがって、適応免疫の約半分は依然として患者由来です。 ただし、これらの患者が移植後も免疫応答を保持しているかどうかは不明です。

別の有望な開発は、ハプロ同一性の関連ドナーを持つ成人 SCD 患者のための HSCT コンディショニング レジメンの改善です。 アムステルダム UMC では、抗胸腺細胞グロブリン、フルダラビン、シクロホスファミド、チオテパ、および低用量 (2Gy) TBI を条件付けレジメンとして使用し、移植後シクロホスファミド (PTCy) を in vivo T 細胞枯渇として使用して、ハプロ同一性 HSCT が 2020 年に実施されました。 移植率の向上に加えて、このコンディショニング レジメンは、適度に迅速な免疫再構成とも関連しています。 MSD HSCT での alemtuzumab/TBI を使用した条件付けとは異なり、ハプロ同一性 HSCT の上記の条件付けでは、完全なドナー キメリズムが生じます。 造血幹細胞移植により免疫応答を失った患者は、幹細胞ドナーからの防御免疫の伝達から恩恵を受ける可能性があります。 2 つの以前の研究では、移植レシピエントによる B 型肝炎ウイルス (HBV) に対する免疫の採用が実証されています。 ただし、移植レシピエントは、防御抗体が徐々に消失するリスクも高くなります。 私たちの研究患者集団とは対照的に、これらの研究は、骨髄破壊的コンディショニングレジメンを受けている悪性血液疾患のほとんどが重度の前治療を受けた患者で実施されました。

現在、他の同種 HSCT レシピエントに使用される再ワクチン接種スケジュールに従って、移植後にすべての患者に再ワクチン接種することが一般的です。 ただし、非骨髄破壊的 HSCT を受けている SCD 患者では、免疫を維持するか (アレムツズマブ/TBI コンディショニング後の混合キメリズム)、または免疫の転移 (ハプロ同一性 HSCT) の恩恵を受ける可能性があるため、再ワクチン接種は必要ない場合があります。

研究者らは、造血幹細胞移植後に混合単核キメリズムで終わる患者は、移植前に投与されたワクチン接種に対する免疫応答を維持するため、再接種の必要がないという仮説を立てています。 さらに、研究者らは、ハプロ同一性 HSCT 後の SCD 患者は、ドナーからの免疫の養子移入から利益を得ることができるという仮説を立てています。

最初の仮説を検証するために、研究者はアレムツズマブ/TBI HSCT を受ける患者に移植前に B 型肝炎ウイルス (HBV) ワクチンを接種します。 2 番目の仮説をテストするために、研究者は HBV に対する幹細胞の提供の前に、ハプロ同一性および一致する関連ドナーにワクチンを接種します。 患者もドナーも、以前にすべてのコホートで HBV に対する免疫を受けていない可能性があります。 移植後、研究者は、SCD患者が移植後の期間に移植前の免疫応答を保持しているかどうかを評価できます。 さらに、研究者は、ドナーが SCD 疾患の HSCT レシピエントに免疫を移すかどうかを判断します。

目的: 主に、レシピエントの免疫が維持されているかどうか、および骨髄非破壊的 MSD HSCT 後に成人 SCD 患者で混合キメリズムを引き起こした後、どのくらいの速さで再構築されるかを調査すること。 第二に、非骨髄破壊的ハプロ同一性および MSD HSCT 後にドナー免疫が SCD 患者に伝達されるかどうかを調査すること。

研究デザイン：前向き介入コホート研究。 コホートあたり 6 人の SCD 患者は、同種 MSD HSCT (コホート 1a) およびハプロ同一 HSCT (コホート 1b) の前に組換え HBV ワクチンを接種されます。 同種HSCTを受けていない6人のSCD患者は、コントロールとしてワクチン接種されます（コホート2）。 ワクチン接種を受けていない受信者の6人のハプロ同一ドナーおよび6人の一致した兄弟ドナーは、幹細胞の提供前にHBVに対してワクチン接種されます（それぞれコホート3aおよび3b）。 ワクチン接種を受けたすべての患者と、ワクチン接種を受けたドナーの幹細胞の受領者は、移植後12か月でブースターワクチン接種を受けます。フォローアップは、移植後 2 年まで行われます。

研究集団：一致した同胞ドナーまたはハプロ同一性非骨髄破壊的同種HSCTを受けている成人SCD患者。 HSCTを受けていないHBVナイーブSCD患者は、コントロールとして機能します。

主な研究パラメーター/エンドポイント: 主要エンドポイント: HBV ナイーブ MSD による非骨髄破壊的 HSCT 後に保存された抗 HBs 応答を有する SCD 患者の割合。 副次的評価項目: HBV ナイーブ MSD を用いた非骨髄破壊的 HSCT 後、保存された HBV 特異的細胞性免疫応答を有する SCD 患者の割合。 ハプロ同一性ドナーによる非骨髄破壊的 HSCT 後に保存された抗 HBs および/または HBV 特異的細胞性免疫応答を有する SCD 患者の割合。 非骨髄破壊的HSCT後のドナー抗HBおよび/またはHBV特異的細胞性免疫応答を採用するSCD患者の割合。 血清総 IgG レベルおよび末梢血 T リンパ球サブセット数 (CD3+、CD4+、CD8+)、B リンパ球サブセット数 (CD19+)、および 3、6、12 でのナチュラルキラー (NK) 細胞数によって表される免疫再構成ベースライン（移植前）の値と比較した移植後24か月。