Zachowanie i transfer odporności HBV po allogenicznym HSCT w przypadku SCD (PROTECT)

Uzasadnienie: Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa (SCD) jest dziedziczną hemoglobinopatią, charakteryzującą się przewlekłą niedokrwistością hemolityczną i niedrożnością mikrokrążenia prowadzącą do napadów bólu i postępującego pogorszenia funkcji narządów. W rezultacie pacjenci z SCD mają znacznie krótszą oczekiwaną długość życia. Allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) jest obecnie jedyną dostępną metodą leczenia SCD. Ostatnio opracowano łagodny, niemieloablacyjny schemat kondycjonowania dla HSCT z alemtuzumabem (1 mg/kg) i małą dawką (3 Gy) napromieniowania całego ciała (TBI) dla dorosłych pacjentów z SCD z dopasowanym dawcą rodzeństwa (MSD) i wdrożono w Holandia od 2018 roku. Sytuacja po przeszczepie u pacjentów z SCD leczonych schematem alemtuzumab/TBI znacznie różni się od sytuacji w innych schematach przeszczepów zwykle stosowanych w leczeniu złośliwych chorób hematologicznych. Ze względu na swój łagodny charakter schemat kondycjonowania zazwyczaj skutkuje mieszanym chimeryzmem. U większości pacjentów osiąga się stabilny chimeryzm dawcy limfocytów T na poziomie około 50%. Tak więc około połowa odporności nabytej nadal pochodzi od pacjenta. Jednak nie wiadomo, czy ci pacjenci zachowają swoją odpowiedź immunologiczną po przeszczepie.

Innym obiecującym osiągnięciem jest poprawa schematów kondycjonowania HSCT dla dorosłych pacjentów z SCD z dawcą spokrewnionym haploidentycznie. W UMC w Amsterdamie haploidentyczny HSCT został wdrożony w 2020 r. przy użyciu globuliny antytymocytarnej, fludarabiny, cyklofosfamidu, tiotepy i niskiej dawki (2 Gy) TBI jako schematu kondycjonowania i cyklofosfamidu po przeszczepie (PTCy) jako in vivo zubożenie komórek T. Oprócz poprawy wskaźników wszczepienia, ten schemat kondycjonowania wiąże się również z dość szybką rekonstytucją immunologiczną. W przeciwieństwie do kondycjonowania alemtuzumabem/TBI w MSD HSCT, wyżej wymienione kondycjonowanie dla haploidentycznego HSCT skutkuje pełnym chimeryzmem dawcy. Pacjenci tracący odpowiedź immunologiczną z powodu HSCT mogą skorzystać na przekazaniu ochronnej odporności od dawcy komórek macierzystych. Dwa poprzednie badania wykazały przyjęcie odporności przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV) przez biorców przeszczepów. Jednak biorcy przeszczepów są również narażeni na wysokie ryzyko stopniowego zaniku przeciwciał ochronnych. W przeciwieństwie do naszej badanej populacji pacjentów, badania te przeprowadzono głównie u ciężko leczonych wcześniej pacjentów ze złośliwymi chorobami hematologicznymi poddawanych schematom kondycjonowania mieloablacyjnego.

Obecnie powszechną praktyką jest ponowne szczepienie wszystkich pacjentów po przeszczepie zgodnie ze schematami szczepień przypominającymi stosowanymi dla innych biorców allogenicznego HSCT. Jednak ponowne szczepienie może nie być konieczne u pacjentów z SCD poddawanych niemieloablacyjnemu HSCT, ponieważ mogą oni albo zachować swoją odporność (mieszany chimeryzm po kondycjonowaniu alemtuzumabem/TBI), albo odnieść korzyści z przeniesienia odporności (haploidentyczny HSCT)).

Badacze stawiają hipotezę, że pacjenci z mieszanym chimeryzmem jednojądrzastym po HSCT zachowają swoją odpowiedź immunologiczną na szczepionki podane przed przeszczepem i dlatego nie będą potrzebować ponownego szczepienia. Ponadto badacze wysuwają hipotezę, że pacjenci z SCD po haploidenticznym HSCT mogą odnieść korzyść z adopcyjnego transferu odporności od swoich dawców.

Aby przetestować pierwszą hipotezę, badacze zaszczepią pacjentów poddawanych alemtuzumabowi/TBI HSCT szczepionką przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV) przed przeszczepem. Aby przetestować drugą hipotezę, badacze zaszczepią haploidentycznych i dopasowanych spokrewnionych dawców przed oddaniem komórek macierzystych przeciwko HBV. Ani pacjent, ani dawca nie mogli być wcześniej zaszczepieni przeciwko HBV we wszystkich kohortach. Po przeszczepie badacze będą mogli ocenić, czy pacjenci z SCD zachowują odpowiedź immunologiczną sprzed przeszczepu w okresie po przeszczepie. Ponadto badacze ustalą, czy dawcy przekazują swoją odporność biorcom HSCT z chorobą SCD.

Cele: Przede wszystkim zbadanie, czy odporność biorcy jest zachowana i jak szybko się rekonstytuuje po niemieloablacyjnym MSD HSCT skutkującym mieszanym chimeryzmem u dorosłych pacjentów z SCD. Po drugie, w celu zbadania, czy odporność dawcy jest przenoszona na pacjentów z SCD po niemieloablacyjnym haploidentycznym i MSD HSCT.

Projekt badania: Prospektywne interwencyjne badanie kohortowe. Sześciu pacjentów z SCD na kohortę zostanie zaszczepionych rekombinowaną szczepionką HBV przed allogenicznym MSD HSCT (kohorta 1a) i haploidentycznym HSCT (kohorta 1b). Sześciu pacjentów z SCD niepoddawanych allogenicznemu HSCT zostanie zaszczepionych jako grupa kontrolna (kohorta 2). Sześciu dawców haploidentycznych i sześciu dopasowanych dawców rodzeństwa nieszczepionych biorców zostanie zaszczepionych przeciwko HBV przed oddaniem komórek macierzystych (odpowiednio kohorta 3a i 3b). Wszyscy zaszczepieni pacjenci i biorcy komórek macierzystych zaszczepionych dawców otrzymają szczepienie przypominające 12 miesięcy po przeszczepie. Obserwacja potrwa do 2 lat po przeszczepie.

Badana populacja: Dorośli pacjenci z SCD poddawani dopasowanemu dawcy z rodzeństwa lub haploidentycznemu niemieloablacyjnemu allogenicznemu HSCT. Pacjenci z SCD nieleczeni HBV, którzy nie byli poddawani HSCT, będą służyć jako grupa kontrolna.

Główne parametry badania/punkty końcowe: Pierwszorzędowy punkt końcowy: odsetek pacjentów z SCD z zachowaną odpowiedzią anty-HBs po niemieloablacyjnym HSCT z MSD nieleczonym HBV. Drugorzędowe punkty końcowe: odsetek pacjentów z SCD z zachowaną komórkową odpowiedzią immunologiczną specyficzną dla HBV po niemieloablacyjnym HSCT z MSD nieleczonym HBV. Odsetek pacjentów z SCD z zachowaną komórkową odpowiedzią immunologiczną anty-HBs i/lub HBV po niemieloablacyjnym HSCT z haploidentycznym dawcą. Odsetek pacjentów z SCD przyjmujących komórkową odpowiedź immunologiczną anty-HBs i/lub specyficzną dla HBV od swoich dawców po niemieloablacyjnym HSCT. Rekonstytucja immunologiczna wyrażona przez całkowite poziomy IgG w surowicy i liczbę podgrup limfocytów T we krwi obwodowej (CD3+, CD4+, CD8+), liczbę podgrup limfocytów B (CD19+) i liczbę komórek naturalnych zabójców (NK) w 3-, 6-, 12- i 24 miesiące po przeszczepie w porównaniu z wartościami wyjściowymi (przed przeszczepem).