Conservazione e trasferimento dell'immunità HBV dopo HSCT allogenico per SCD (PROTECT)

Razionale: l'anemia falciforme (SCD) è un'emoglobinopatia ereditaria, caratterizzata da anemia emolitica cronica e occlusioni microvascolari che portano ad attacchi di dolore e progressivo deterioramento della funzione d'organo. Di conseguenza, i pazienti con SCD hanno un'aspettativa di vita significativamente ridotta. Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) è attualmente l'unico trattamento curativo disponibile per la SCD. Recentemente, un regime di condizionamento non mieloablativo lieve per HSCT con alemtuzumab (1 mg/kg) e irradiazione corporea totale (TBI) a basso dosaggio (3 Gy) è stato sviluppato per pazienti adulti con SCD con un donatore di pari livello (MSD) ed è stato implementato nel Paesi Bassi dal 2018. Il contesto post-trapianto dei pazienti con SCD trattati con il regime alemtuzumab/TBI differisce notevolmente da quello di altri regimi di trapianto solitamente utilizzati come trattamento per malattie ematologiche maligne. A causa del suo carattere mite, il regime di condizionamento si traduce tipicamente in un chimerismo misto. Nella maggior parte dei pazienti, si ottiene un chimerismo del donatore di cellule T stabile di circa il 50%. Pertanto, circa la metà dell'immunità adattativa è ancora derivata dal paziente. Tuttavia, non è noto se questi pazienti mantengano la loro risposta immunitaria dopo il trapianto.

Un altro sviluppo promettente è il miglioramento dei regimi di condizionamento HSCT per i pazienti adulti con SCD con un donatore correlato aploidentico. All'UMC di Amsterdam, l'HSCT aploidentico è stato implementato nel 2020 utilizzando globulina antitimocitica, fludarabina, ciclofosfamide, tiotepa e TBI a basso dosaggio (2Gy) come regime di condizionamento e ciclofosfamide post-trapianto (PTCy) come deplezione delle cellule T in vivo. Oltre a migliorare i tassi di attecchimento, questo regime di condizionamento è anche associato a una ricostituzione immunitaria ragionevolmente rapida. A differenza del condizionamento con alemtuzumab/TBI nell'HSCT con MSD, il suddetto condizionamento per l'HSCT aploidentico si traduce in un chimerismo completo del donatore. I pazienti che perdono la loro risposta immunitaria a causa dell'HSCT potrebbero beneficiare del trasferimento dell'immunità protettiva dal donatore di cellule staminali. Due studi precedenti hanno dimostrato l'adozione dell'immunità contro il virus dell'epatite B (HBV) da parte dei trapiantati. Tuttavia, i trapiantati sono anche ad alto rischio di graduale scomparsa degli anticorpi protettivi. Contrariamente alla nostra popolazione di pazienti in studio, questi studi sono stati condotti in pazienti per lo più pesantemente pretrattati con malattie ematologiche maligne sottoposti a regimi di condizionamento mieloablativo.

Attualmente, è pratica comune rivaccinare tutti i pazienti dopo il trapianto secondo i programmi di rivaccinazione utilizzati per altri trapiantati allogenici. Tuttavia, la rivaccinazione potrebbe non essere necessaria nei pazienti con SCD sottoposti a HSCT non mieloablativo, in quanto potrebbero preservare la loro immunità (chimerismo misto dopo condizionamento con alemtuzumab/TBI) o beneficiare del trasferimento dell'immunità (HSCT aploidentico)).

I ricercatori ipotizzano che i pazienti che terminano con chimerismo mononucleare misto dopo l'HSCT conserveranno la loro risposta immunitaria alle vaccinazioni somministrate prima del trapianto e pertanto non dovranno essere rivaccinati. Inoltre, i ricercatori ipotizzano che i pazienti con SCD dopo HSCT aploidentico possano beneficiare del trasferimento adottivo dell'immunità dai loro donatori.

Per testare la prima ipotesi, i ricercatori vaccineranno i pazienti sottoposti a alemtuzumab/TBI HSCT con un vaccino contro il virus dell'epatite B (HBV) prima del trapianto. Per testare la seconda ipotesi, i ricercatori vaccineranno donatori correlati aploidentici e abbinati prima della donazione di cellule staminali contro l'HBV. Né il paziente né il donatore possono essere stati precedentemente immunizzati contro l'HBV in tutte le coorti. Dopo il trapianto, i ricercatori saranno in grado di valutare se i pazienti con SCD conservano la loro risposta immunitaria pre-trapianto nel periodo post-trapianto. Inoltre, gli investigatori determineranno se i donatori trasferiscono la loro immunità ai trapiantati con malattia SCD.

Obiettivi: In primo luogo, indagare se l'immunità del ricevente è preservata e quanto velocemente si ricostituisce dopo MSD HSCT non mieloablativo con conseguente chimerismo misto in pazienti adulti con SCD. In secondo luogo, indagare se l'immunità del donatore viene trasferita ai pazienti SCD dopo HSCT aploidentico non mieloablativo e MSD.

Disegno dello studio: studio di coorte interventistico prospettico. Sei pazienti con SCD per coorte saranno vaccinati con un vaccino HBV ricombinante prima dell'HSCT MSD allogenico (coorte 1a) e dell'HSCT aploidentico (coorte 1b). Sei pazienti con SCD non sottoposti a HSCT allogenico saranno vaccinati come controlli (coorte 2). Sei donatori aploidentici e sei donatori di pari livello di riceventi non vaccinati saranno vaccinati contro l'HBV prima della donazione di cellule staminali (rispettivamente coorte 3a e 3b). Tutti i pazienti vaccinati e i riceventi di cellule staminali di donatori vaccinati riceveranno una vaccinazione di richiamo a 12 mesi dal trapianto. Il follow-up sarà fino a 2 anni dopo il trapianto.

Popolazione in studio: pazienti adulti con SCD sottoposti a donatore di pari livello o trapianto allogenico aploidentico non mieloablativo. I pazienti HBV naive SCD non sottoposti a HSCT serviranno come controlli.

Principali parametri/endpoint dello studio: Endpoint primario: percentuale di pazienti con SCD con una risposta anti-HBs conservata dopo HSCT non mieloablativo con MSD HBV naive. Endpoint secondari: percentuale di pazienti con SCD con una risposta immunitaria cellulare specifica per HBV preservata dopo HSCT non mieloablativo con MSD HBV naive. Proporzione di pazienti con SCD con una risposta immunitaria cellulare specifica anti-HBs e/o HBV conservata a seguito di HSCT non mieloablativo con un donatore aploidentico. Percentuale di pazienti con SCD che adottano la risposta immunitaria cellulare anti-HBs e/o HBV specifica dei loro donatori a seguito di HSCT non mieloablativo. Ricostituzione immunitaria espressa dai livelli sierici totali di IgG e dalle conte delle sottopopolazioni dei linfociti T nel sangue periferico (CD3+, CD4+, CD8+), dalle conte delle sottopopolazioni dei linfociti B (CD19+) e dalle conte delle cellule Natural Killer (NK) a 3-, 6-, 12- e 24 mesi post-trapianto rispetto ai valori basali (pre-trapianto).