Preservação e transferência de imunidade de HBV após HSCT alogênico para SCD (PROTECT)

Justificativa: A doença falciforme (DF) é uma hemoglobinopatia hereditária, caracterizada por anemia hemolítica crônica e oclusões microvasculares levando a ataques de dor e deterioração progressiva da função dos órgãos. Como resultado, os pacientes com SCD têm uma expectativa de vida significativamente reduzida. O transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) é atualmente o único tratamento curativo disponível para a SCD. Recentemente, um regime leve de condicionamento não mieloablativo para TCTH com alemtuzumabe (1mg/kg) e irradiação corporal total (TBI) de baixa dose (3Gy) foi desenvolvido para pacientes adultos com SCD com um doador irmão compatível (MSD) e foi implementado no Holanda desde 2018. O cenário pós-transplante de pacientes com DF tratados com o esquema alemtuzumabe/TBI difere muito de outros esquemas de transplante geralmente usados ​​como tratamento para doenças hematológicas malignas. Devido ao seu caráter moderado, o regime de condicionamento normalmente resulta em quimerismo misto. Na maioria dos pacientes, é alcançado um quimerismo estável do doador de células T de cerca de 50%. Assim, aproximadamente metade da imunidade adaptativa ainda é derivada do paciente. No entanto, não se sabe se esses pacientes preservam sua resposta imune após o transplante.

Outro desenvolvimento promissor é a melhoria dos regimes de condicionamento HSCT para pacientes adultos com SCD com um doador aparentado haploidêntico. No UMC de Amsterdã, o HSCT haploidêntico foi implementado em 2020 usando globulina antitimócita, fludarabina, ciclofosfamida, tiotepa e TBI de baixa dose (2Gy) como regime de condicionamento e ciclofosfamida pós-transplante (PTCy) como depleção de células T in vivo. Além das taxas de enxerto melhoradas, esse regime de condicionamento também está associado a uma reconstituição imune razoavelmente rápida. Ao contrário do condicionamento com alentuzumabe/TBI em MSD HSCT, o condicionamento acima mencionado para HSCT haploidêntico resulta em quimerismo total do doador. Os pacientes que perdem sua resposta imune devido ao TCTH podem se beneficiar da transferência de imunidade protetora do doador de células-tronco. Dois estudos anteriores demonstraram a adoção de imunidade contra o vírus da hepatite B (HBV) por receptores de transplante. No entanto, os receptores de transplante também correm alto risco de desaparecimento gradual de anticorpos protetores. Em contraste com a população de pacientes do nosso estudo, esses estudos foram conduzidos principalmente em pacientes fortemente pré-tratados com doenças hematológicas malignas submetidos a regimes de condicionamento mieloablativo.

Atualmente, é prática comum revacinar todos os pacientes pós-transplante de acordo com os esquemas de revacinação usados ​​para outros receptores de TCTH alogênico. No entanto, a revacinação pode não ser necessária em pacientes com DF submetidos a TCTH não mieloablativo, pois eles podem preservar sua imunidade (quimerismo misto após condicionamento com alentuzumabe/TBI) ou se beneficiar da transferência de imunidade (HSCT haploidêntico)).

Os investigadores levantam a hipótese de que os pacientes que terminam com quimerismo mononuclear misto após o HSCT preservarão sua resposta imune às vacinas administradas antes do transplante e, portanto, não precisarão ser revacinados. Além disso, os investigadores levantam a hipótese de que os pacientes com SCD após HSCT haploidêntico podem se beneficiar da transferência adotiva de imunidade de seus doadores.

Para testar a primeira hipótese, os pesquisadores vacinarão os pacientes submetidos ao alemtuzumab/TBI HSCT com uma vacina contra o vírus da hepatite B (HBV) antes do transplante. Para testar a segunda hipótese, os investigadores vacinarão doadores haploidênticos e aparentados antes da doação de células-tronco contra o HBV. Nem o paciente nem o doador podem ter sido previamente imunizados contra o HBV em todas as coortes. Após o transplante, os investigadores poderão avaliar se os pacientes com SCD preservam sua resposta imune pré-transplante no período pós-transplante. Além disso, os investigadores determinarão se os doadores transferem sua imunidade para receptores de HSCT com doença SCD.

Objetivos: Primeiramente, investigar se a imunidade do receptor é preservada e com que rapidez ela se reconstitui após MSD HSCT não mieloablativo, resultando em quimerismo misto em pacientes adultos com DF. Em segundo lugar, investigar se a imunidade do doador é transferida para pacientes com SCD após haploidêntico não mieloablativo e MSD HSCT.

Desenho do estudo: Estudo de coorte intervencionista prospectivo. Seis pacientes com SCD por coorte serão vacinados com uma vacina HBV recombinante antes de MSD HSCT alogênico (coorte 1a) e HSCT haploidêntico (coorte 1b). Seis pacientes com DF não submetidos a TCTH alogênico serão vacinados como controles (coorte 2). Seis doadores haploidênticos e seis doadores irmãos pareados de receptores não vacinados serão vacinados contra o HBV antes da doação de células-tronco (coorte 3a e 3b, respectivamente). Todos os pacientes vacinados e os receptores de células-tronco de doadores vacinados receberão uma vacinação de reforço 12 meses após o transplante. O seguimento será até 2 anos após o transplante.

População do estudo: Pacientes adultos com DF submetidos a um doador irmão compatível ou HSCT alogênico não mieloablativo haploidêntico. Pacientes SCD virgens de HBV não submetidos a HSCT servirão como controles.

Principais parâmetros/endpoints do estudo: Endpoint primário: proporção de pacientes com SCD com uma resposta anti-HBs preservada após HSCT não mieloablativo com um MSD virgem de HBV. Desfechos secundários: proporção de pacientes com SCD com uma resposta imune celular específica para HBV preservada após HSCT não mieloablativo com um MSD virgem para HBV. Proporção de pacientes com SCD com anti-HBs e/ou resposta imune celular específica para HBV preservada após TCTH não mieloablativo com um doador haploidêntico. Proporção de pacientes com DF que adotam seus doadores anti-HBs e/ou resposta imune celular específica para HBV após TCTH não mieloablativo. Reconstituição imune expressa por níveis séricos totais de IgG e contagens de subconjuntos de linfócitos T no sangue periférico (CD3+, CD4+, CD8+), contagens de subconjuntos de linfócitos B (CD19+) e contagens de células Natural Killer (NK) em 3-, 6-, 12- e 24 meses pós-transplante em comparação com os valores basais (pré-transplante).