Préservation et transfert de l'immunité contre le VHB après GCSH allogénique pour SCD (PROTECT)

Justification : La drépanocytose (SCD) est une hémoglobinopathie héréditaire, caractérisée par une anémie hémolytique chronique et des occlusions microvasculaires entraînant des crises de douleur et une détérioration progressive de la fonction des organes. En conséquence, les patients SCD ont une espérance de vie considérablement réduite. La greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) est actuellement le seul traitement curatif disponible pour la drépanocytose. Récemment, un régime de conditionnement non myéloablatif léger pour la GCSH avec alemtuzumab (1 mg/kg) et une irradiation corporelle totale (TBI) à faible dose (3 Gy) a été développé pour les patients adultes atteints de SCD avec un donneur compatible de la fratrie (MSD) et a été mis en œuvre dans le Pays-Bas depuis 2018. Le contexte post-transplantation des patients atteints de drépanocytose traités avec le régime alemtuzumab/TBI diffère grandement de celui des autres régimes de transplantation habituellement utilisés pour le traitement des maladies hématologiques malignes. En raison de son caractère doux, le régime de conditionnement entraîne généralement un chimérisme mixte. Chez la plupart des patients, un chimérisme donneur de lymphocytes T stable d'environ 50 % est atteint. Ainsi, environ la moitié de l'immunité adaptative est encore dérivée du patient. Cependant, on ne sait pas si ces patients conservent leur réponse immunitaire après la transplantation.

Un autre développement prometteur est l'amélioration des schémas de conditionnement HSCT pour les patients adultes SCD avec un donneur apparenté haploidentique. À l'UMC d'Amsterdam, la HSCT haploidentique a été mise en œuvre en 2020 en utilisant la globuline antithymocyte, la fludarabine, le cyclophosphamide, le thiotépa et le TBI à faible dose (2Gy) comme régime de conditionnement et le cyclophosphamide post-transplantation (PTCy) comme déplétion in vivo des lymphocytes T. Outre l'amélioration des taux de prise de greffe, ce régime de conditionnement est également associé à une reconstitution immunitaire raisonnablement rapide. Contrairement au conditionnement avec alemtuzumab/TBI dans la GCSH MSD, le conditionnement mentionné ci-dessus pour la GCSH haploidentique entraîne un chimérisme complet du donneur. Les patients perdant leur réponse immunitaire en raison de la GCSH pourraient bénéficier du transfert de l'immunité protectrice du donneur de cellules souches. Deux études antérieures ont démontré l'adoption de l'immunité contre le virus de l'hépatite B (VHB) par les receveurs de greffe. Cependant, les receveurs de greffe courent également un risque élevé de disparition progressive des anticorps protecteurs. Contrairement à la population de patients de notre étude, ces études ont été menées chez des patients principalement lourdement prétraités atteints de maladies hématologiques malignes et soumis à des régimes de conditionnement myéloablatif.

Actuellement, il est courant de revacciner tous les patients après la greffe selon les calendriers de revaccination utilisés pour les autres receveurs de GCSH allogénique. Cependant, la revaccination pourrait ne pas être nécessaire chez les patients SCD subissant une GCSH non myéloablative, car ils pourraient soit préserver leur immunité (chimérisme mixte après conditionnement alemtuzumab/TBI) soit bénéficier d'un transfert d'immunité (GCSH haploidentique)).

Les chercheurs émettent l'hypothèse que les patients se terminant par un chimérisme mononucléaire mixte après GCSH conserveront leur réponse immunitaire aux vaccinations administrées avant la transplantation et n'auront donc pas besoin d'être revaccinés. En outre, les enquêteurs émettent l'hypothèse que les patients atteints de SCD après une GCSH haploidentique peuvent bénéficier d'un transfert adoptif d'immunité de leurs donneurs.

Pour tester la première hypothèse, les chercheurs vaccineront les patients subissant la GCSH alemtuzumab/TBI avec un vaccin contre le virus de l'hépatite B (VHB) avant la greffe. Pour tester la deuxième hypothèse, les chercheurs vaccineront des donneurs apparentés haploidentiques et appariés avant le don de cellules souches contre le VHB. Ni le patient ni le donneur ne doivent avoir été précédemment immunisés contre le VHB dans toutes les cohortes. Après la transplantation, les chercheurs pourront évaluer si les patients SCD conservent leur réponse immunitaire pré-transplantation dans la période post-transplantation. En outre, les enquêteurs détermineront si les donneurs transfèrent leur immunité aux receveurs de HSCT atteints de la maladie SCD.

Objectifs : Principalement, étudier si l'immunité du receveur est préservée et à quelle vitesse elle se reconstitue après une GCSH non myéloablative de MSD entraînant un chimérisme mixte chez les patients adultes atteints de SCD. Deuxièmement, pour déterminer si l'immunité du donneur est transférée aux patients atteints de SCD après une HSCT haploidentique non myéloablative et MSD.

Conception de l'étude : étude de cohorte interventionnelle prospective. Six patients SCD par cohorte seront vaccinés avec un vaccin recombinant contre le VHB avant la GCSH allogénique TMS (cohorte 1a) et la GCSH haploidentique (cohorte 1b). Six patients SCD ne subissant pas de GCSH allogénique seront vaccinés en tant que témoins (cohorte 2). Six donneurs haploidentiques et six donneurs frères et sœurs appariés de receveurs non vaccinés seront vaccinés contre le VHB avant le don de cellules souches (cohortes 3a et 3b, respectivement). Tous les patients vaccinés et les receveurs de cellules souches de donneurs vaccinés recevront une vaccination de rappel à 12 mois post-transplantation. Le suivi sera jusqu'à 2 ans après la greffe.

Population de l'étude : patients adultes atteints de SCD subissant un donneur apparié de la fratrie ou une GCSH allogénique non myéloablative haploidentique. Les patients SCD naïfs au VHB ne subissant pas de GCSH serviront de témoins.

Principaux paramètres/critères de l'étude : Critère principal : proportion de patients atteints de SCD avec une réponse anti-HBs préservée suite à une GCSH non myéloablative avec un TMS naïf au VHB. Critères secondaires : proportion de patients atteints de SCD avec une réponse immunitaire cellulaire spécifique du VHB préservée suite à une GCSH non myéloablative avec un TMS naïf au VHB. Proportion de patients atteints de SCD avec une réponse immunitaire cellulaire anti-HBs et/ou spécifique du VHB préservée suite à une GCSH non myéloablative avec un donneur haploidentique. Proportion de patients atteints de SCD adoptant la réponse immunitaire cellulaire anti-HBs et/ou spécifique du VHB de leurs donneurs après une GCSH non myéloablative. Reconstitution immunitaire telle qu'exprimée par les taux sériques d'IgG totales et le nombre de sous-ensembles de lymphocytes T du sang périphérique (CD3+, CD4+, CD8+), le nombre de sous-ensembles de lymphocytes B (CD19+) et le nombre de cellules Natural Killer (NK) à 3-, 6-, 12- et 24 mois après la transplantation par rapport aux valeurs de référence (avant la transplantation).