Bevarelse og overførsel af HBV-immunitet efter allogen HSCT for SCD (PROTECT)

Begrundelse: Seglcellesygdom (SCD) er en arvelig hæmoglobinopati, karakteriseret ved kronisk hæmolytisk anæmi og mikrovaskulære okklusioner, der fører til smerteanfald og progressiv forringelse af organfunktionen. Som følge heraf har SCD-patienter en betydeligt reduceret levetid. Allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) er i øjeblikket den eneste tilgængelige helbredende behandling for SCD. For nylig er et mildt non-myeloablativt konditioneringsregime for HSCT med alemtuzumab (1mg/kg) og lavdosis (3Gy) total kropsbestråling (TBI) blevet udviklet til voksne SCD-patienter med en matchet søskendedonor (MSD) og blevet implementeret i Holland siden 2018. Post-transplantationsindstillingen for SCD-patienter behandlet med alemtuzumab/TBI-kuren adskiller sig meget fra den i andre transplantationsregimer, der normalt anvendes til behandling af maligne hæmatologiske sygdomme. På grund af dens milde karakter resulterer konditioneringsregimet typisk i blandet kimærisme. Hos de fleste patienter opnås stabil T-celle donorkimerisme på omkring 50 %. Således er cirka halvdelen af ​​den adaptive immunitet stadig patientafledt. Det vides dog ikke om disse patienter bevarer deres immunrespons efter transplantationen.

En anden lovende udvikling er forbedringen af ​​HSCT-konditioneringsregimer for voksne SCD-patienter med en haploidentisk relateret donor. På Amsterdam UMC er haploidentisk HSCT blevet implementeret i 2020 ved hjælp af antithymocytglobulin, fludarabin, cyclophosphamid, thiotepa og lavdosis (2Gy) TBI som konditioneringsregime og post-transplantation cyclophosphamid (PTCy) som in vivo T-celle udtømning. Udover forbedrede engraftment-hastigheder er denne konditioneringskur også forbundet med en rimelig hurtig immunrekonstitution. I modsætning til konditioneringen med alemtuzumab/TBI i MSD HSCT, resulterer den ovennævnte konditionering for haploidentisk HSCT i fuld donorkimerisme. Patienter, der mister deres immunrespons på grund af HSCT, kan drage fordel af overførsel af beskyttende immunitet fra stamcelledonoren. To tidligere undersøgelser har vist, at transplanterede modtager immunitet mod hepatitis B-virus (HBV). Imidlertid har transplanterede modtagere også høj risiko for gradvis forsvinden af ​​beskyttende antistoffer. I modsætning til vores undersøgelsespatientpopulation blev disse undersøgelser udført i for det meste stærkt forbehandlede patienter med maligne hæmatologiske sygdomme, der gennemgår myeloablative konditioneringsregimer.

I øjeblikket er det almindelig praksis at revaccinere alle patienter efter transplantation i henhold til de revaccinationsplaner, der anvendes for andre allogene HSCT-modtagere. Revaccination er dog muligvis ikke nødvendig hos SCD-patienter, der gennemgår ikke-myeloablativ HSCT, da de enten kan bevare deres immunitet (blandet kimærisme efter alemtuzumab/TBI-konditionering) eller drage fordel af overførsel af immunitet (haploidentisk HSCT)).

Forskerne antager, at patienter, der slutter med blandet mononukleær kimærisme efter HSCT, vil bevare deres immunrespons på vaccinationer indgivet før transplantationen og derfor ikke behøver at blive revaccineret. Endvidere antager efterforskerne, at SCD-patienter efter haploidentisk HSCT kan drage fordel af adoptiv overførsel af immunitet fra deres donorer.

For at teste den første hypotese vil efterforskerne vaccinere patienter, der gennemgår alemtuzumab/TBI HSCT, med en hepatitis B-virus (HBV)-vaccine før transplantationen. For at teste den anden hypotese vil efterforskerne vaccinere haploidentiske og matchede relaterede donorer før stamcelledonation mod HBV. Hverken patienten eller donoren er muligvis tidligere blevet immuniseret mod HBV i alle kohorter. Efter transplantation vil efterforskerne være i stand til at evaluere, om SCD-patienter bevarer deres præ-transplantation immunrespons i post-transplantationsperioden. Endvidere vil efterforskerne afgøre, om donorer overfører deres immunitet til HSCT-modtagere med SCD-sygdom.

Formål: Primært at undersøge, om modtagerens immunitet bevares, og hvor hurtigt den rekonstituerer sig efter ikke-myeloablativ MSD ​​HSCT, hvilket resulterer i blandet kimærisme hos voksne SCD-patienter. For det andet at undersøge, om donorimmunitet overføres til SCD-patienter efter ikke-myeloablativ haploidentisk og MSD HSCT.

Studiedesign: Prospektiv interventionel kohorteundersøgelse. Seks SCD-patienter pr. kohorte vil blive vaccineret med en rekombinant HBV-vaccine før allogen MSD HSCT (kohorte 1a) og haploidentisk HSCT (kohorte 1b). Seks SCD-patienter, der ikke gennemgår allogen HSCT, vil blive vaccineret som kontroller (kohorte 2). Seks haploidentiske donorer og seks matchede søskendedonorer af uvaccinerede modtagere vil blive vaccineret mod HBV før stamcelledonation (henholdsvis kohorte 3a og 3b). Alle vaccinerede patienter og modtagere af stamceller fra vaccinerede donorer vil modtage en boostervaccination 12 måneder efter transplantationen. Opfølgning vil vare indtil 2 år efter transplantationen.

Undersøgelsespopulation: Voksne SCD-patienter, der gennemgår en matchet søskendedonor eller haploidentisk ikke-myeloablativ allogen HSCT. HBV-naive SCD-patienter, der ikke gennemgår HSCT, vil fungere som kontroller.

Hovedundersøgelsesparametre/endepunkter: Primært endepunkt: andel af SCD-patienter med et bevaret anti-HBs-respons efter ikke-myeloablativ HSCT med en HBV-naiv MSD. Sekundære endepunkter: andel af SCD-patienter med et bevaret HBV-specifikt cellulært immunrespons efter ikke-myeloablativ HSCT med en HBV-naiv MSD. Andel af SCD-patienter med en bevaret anti-HBs og/eller HBV-specifik cellulær immunrespons efter ikke-myeloablativ HSCT med en haploidentisk donor. Andel af SCD-patienter, der adopterer deres donorers anti-HB'er og/eller HBV-specifik cellulær immunrespons efter ikke-myeloablativ HSCT. Immunrekonstitution udtrykt ved totale serum-IgG-niveauer og perifert blod T-lymfocyt-undersættællinger (CD3+, CD4+, CD8+), B-lymfocytundersæt-tællinger (CD19+) og Natural Killer (NK) celletællinger ved 3-, 6-, 12- og 24 måneder efter transplantation sammenlignet med baseline-værdier (før transplantation).