Bevarande och överföring av HBV-immunitet efter allogen HSCT för SCD (PROTECT)

Bakgrund: Sicklecell disease (SCD) är en ärftlig hemoglobinopati, kännetecknad av kronisk hemolytisk anemi och mikrovaskulära ocklusioner som leder till smärtattacker och progressiv försämring av organfunktionen. Som ett resultat har SCD-patienter en avsevärt minskad livslängd. Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) är för närvarande den enda tillgängliga botande behandlingen för SCD. Nyligen har en mild icke-myeloablativ konditioneringsregim för HSCT med alemtuzumab (1mg/kg) och lågdos (3Gy) total kroppsbestrålning (TBI) utvecklats för vuxna SCD-patienter med en matchad syskondonator (MSD) och implementerats i Nederländerna sedan 2018. Situationen efter transplantation av SCD-patienter som behandlas med alemtuzumab/TBI-regimen skiljer sig mycket från den i andra transplantationsregimer som vanligtvis används som behandling för maligna hematologiska sjukdomar. På grund av dess milda karaktär resulterar konditioneringsregimen vanligtvis i blandad chimerism. Hos de flesta patienter uppnås en stabil T-cellsdonatorchimerism på cirka 50 %. Således är ungefär hälften av den adaptiva immuniteten fortfarande härledd från patienten. Det är dock inte känt om dessa patienter bevarar sitt immunsvar efter transplantationen.

En annan lovande utveckling är förbättringen av HSCT-konditioneringsregimer för vuxna SCD-patienter med en haploidentisk relaterad donator. Vid Amsterdam UMC har haploidentisk HSCT implementerats 2020 med antitymocytglobulin, fludarabin, cyklofosfamid, tiotepa och lågdos (2Gy) TBI som konditioneringsregim och cyklofosfamid efter transplantation (PTCy) som in vivo T-cellutarmning. Förutom förbättrade transplantationshastigheter är denna konditioneringsregim också associerad med en relativt snabb immunrekonstitution. Till skillnad från konditioneringen med alemtuzumab/TBI i MSD HSCT, resulterar den ovan nämnda konditioneringen för haploidentisk HSCT i fullständig givarchimerism. Patienter som förlorar sitt immunsvar på grund av HSCT kan dra nytta av överföringen av skyddande immunitet från stamcellsdonatorn. Två tidigare studier har visat antagandet av immunitet mot hepatit B-virus (HBV) av transplanterade mottagare. Men transplantationsmottagare löper också stor risk att gradvis försvinna av skyddande antikroppar. I motsats till vår studiepatientpopulation utfördes dessa studier på mestadels hårt förbehandlade patienter med maligna hematologiska sjukdomar som genomgick myeloablativa konditioneringsregimer.

För närvarande är det vanlig praxis att revaccinera alla patienter efter transplantation enligt de revaccinationsscheman som används för andra allogena HSCT-mottagare. Revaccination kanske inte är nödvändig hos SCD-patienter som genomgår icke-myeloablativ HSCT, eftersom de antingen kan bevara sin immunitet (blandad chimerism efter alemtuzumab/TBI-konditionering) eller dra nytta av överföring av immunitet (haploidentisk HSCT)).

Utredarna antar att patienter som slutar med blandad mononukleär chimerism efter HSCT kommer att bevara sitt immunsvar på vaccinationer som administreras före transplantationen och därför inte behöver omvaccineras. Vidare antar utredarna att SCD-patienter efter haploidentisk HSCT kan dra nytta av adoptiv överföring av immunitet från sina donatorer.

För att testa den första hypotesen kommer utredarna att vaccinera patienter som genomgår alemtuzumab/TBI HSCT med ett hepatit B-virus (HBV)-vaccin före transplantationen. För att testa den andra hypotesen kommer utredarna att vaccinera haploidentiska och matchade relaterade donatorer före stamcellsdonation mot HBV. Varken patienten eller givaren kan tidigare ha immuniserats mot HBV i alla kohorter. Efter transplantation kommer utredarna att kunna utvärdera om SCD-patienter bevarar sitt immunsvar före transplantation under perioden efter transplantationen. Vidare kommer utredarna att avgöra om donatorer överför sin immunitet till HSCT-mottagare med SCD-sjukdom.

Syfte: Primärt att undersöka om mottagarens immunitet bevaras och hur snabbt den rekonstitueras efter icke-myeloablativ MSD ​​HSCT vilket resulterar i blandad chimerism hos vuxna SCD-patienter. För det andra, för att undersöka om donatorimmunitet överförs till SCD-patienter efter icke-myeloablativ haploidentisk och MSD HSCT.

Studiedesign: Prospektiv interventionell kohortstudie. Sex SCD-patienter per kohort kommer att vaccineras med ett rekombinant HBV-vaccin före allogen MSD HSCT (kohort 1a) och haploidentisk HSCT (kohort 1b). Sex SCD-patienter som inte genomgår allogen HSCT kommer att vaccineras som kontroller (kohort 2). Sex haploidentiska donatorer och sex matchade syskondonatorer till ovaccinerade mottagare kommer att vaccineras mot HBV före stamcellsdonation (kohort 3a respektive 3b). Alla vaccinerade patienter och mottagare av stamceller från vaccinerade donatorer kommer att få en boostervaccination 12 månader efter transplantationen. Uppföljning kommer att pågå fram till 2 år efter transplantationen.

Studiepopulation: Vuxna SCD-patienter som genomgår en matchad syskondonator eller haploidentisk icke-myeloablativ allogen HSCT. HBV-naiva SCD-patienter som inte genomgår HSCT kommer att fungera som kontroller.

Huvudstudieparametrar/endpoints: Primär endpoint: andel SCD-patienter med ett bevarat anti-HBs-svar efter icke-myeloablativ HSCT med en HBV-naiv MSD. Sekundära effektmått: andelen SCD-patienter med ett bevarat HBV-specifikt cellulärt immunsvar efter icke-myeloablativ HSCT med en HBV-naiv MSD. Andel SCD-patienter med ett bevarat anti-HBs och/eller HBV-specifikt cellulärt immunsvar efter icke-myeloablativ HSCT med en haploidentisk givare. Andel SCD-patienter som adopterar sina donatorer anti-HBs och/eller HBV-specifikt cellulärt immunsvar efter icke-myeloablativ HSCT. Immunrekonstitution uttryckt av totala IgG-nivåer i serum och antal T-lymfocyter i perifert blod (CD3+, CD4+, CD8+), antal B-lymfocyter (CD19+) och naturliga mördare (NK) celler vid 3-, 6-, 12- och 24 månader efter transplantation jämfört med baslinjevärden (före transplantation).