Сохранение и передача иммунитета к ВГВ после аллогенной ТГСК при ВСС (PROTECT)

Обоснование: серповидноклеточная анемия (ССБ) — наследственная гемоглобинопатия, характеризующаяся хронической гемолитической анемией и окклюзией микрососудов, приводящая к приступам боли и прогрессирующему нарушению функции органов. В результате у пациентов с ВСС значительно сокращается ожидаемая продолжительность жизни. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в настоящее время является единственным доступным методом лечения ВСС. Недавно была разработана мягкая немиелоаблативная схема кондиционирования для ТГСК с алемтузумабом (1 мг/кг) и облучением всего тела (ЧМТ) в низких дозах (3 Гр) для взрослых пациентов с ВСС с совместимым родственным донором (МСД) и была внедрена в Нидерланды с 2018 года. Посттрансплантационная ситуация у пациентов с ВСС, получавших лечение по схеме алемтузумаб/ЧМТ, сильно отличается от таковой при других схемах трансплантации, обычно используемых для лечения злокачественных гематологических заболеваний. Из-за своего мягкого характера режим кондиционирования обычно приводит к смешанному химеризму. У большинства пациентов достигается стабильный донорский Т-клеточный химеризм около 50%. Таким образом, примерно половина адаптивного иммунитета по-прежнему зависит от пациента. Однако неизвестно, сохранят ли эти пациенты свой иммунный ответ после трансплантации.

Другим многообещающим достижением является улучшение режимов кондиционирования ТГСК для взрослых пациентов с ВСС от гаплоидентичного родственного донора. В UMC Амстердама в 2020 году была внедрена гаплоидентичная ТГСК с использованием антитимоцитарного глобулина, флударабина, циклофосфамида, тиотепа и низких доз (2 Гр) ЧМТ в качестве режима кондиционирования и посттрансплантационного циклофосфамида (PTCy) в качестве истощения Т-клеток in vivo. Помимо улучшенных показателей приживления, этот режим кондиционирования также связан с достаточно быстрым восстановлением иммунитета. В отличие от кондиционирования с алемтузумабом/ЧМТ при ТГСК MSD, вышеупомянутое кондиционирования для гаплоидентичной ТГСК приводит к полному донорскому химеризму. Пациенты, потерявшие свой иммунный ответ из-за ТГСК, могут получить пользу от передачи защитного иммунитета от донора стволовых клеток. Два предыдущих исследования продемонстрировали выработку у реципиентов трансплантата иммунитета против вируса гепатита В (HBV). Однако реципиенты трансплантата также подвержены высокому риску постепенного исчезновения защитных антител. В отличие от нашего исследуемого контингента пациентов, эти исследования были проведены в основном у пациентов со злокачественными гематологическими заболеваниями, предварительно получавших интенсивное лечение, подвергавшихся миелоаблативным режимам кондиционирования.

В настоящее время общепринятой практикой является ревакцинация всех пациентов после трансплантации в соответствии со схемами ревакцинации, используемыми для других реципиентов аллогенных ТГСК. Однако ревакцинация может не потребоваться у пациентов с ВСС, перенесших немиелоаблативную ТГСК, поскольку они могут либо сохранить свой иммунитет (смешанный химеризм после кондиционирования алемтузумабом/ЧМТ), либо получить пользу от передачи иммунитета (гаплоидентичная ТГСК)).

Исследователи предполагают, что пациенты со смешанным мононуклеарным химеризмом после ТГСК сохранят свой иммунный ответ на прививки, введенные до трансплантации, и поэтому не нуждаются в ревакцинации. Кроме того, исследователи предполагают, что пациенты с ВСС после гаплоидентичной ТГСК могут получить пользу от адоптивного переноса иммунитета от своих доноров.

Чтобы проверить первую гипотезу, исследователи будут вакцинировать пациентов, перенесших ТГСК алемтузумабом/ЧМТ, вакциной против вируса гепатита В (ВГВ) перед трансплантацией. Чтобы проверить вторую гипотезу, исследователи будут вакцинировать гаплоидентичных и совместимых родственных доноров перед донорством стволовых клеток против ВГВ. Ни пациент, ни донор не могли ранее быть иммунизированы против ВГВ во всех когортах. После трансплантации исследователи смогут оценить, сохранят ли пациенты с ВСС свой дотрансплантационный иммунный ответ в посттрансплантационном периоде. Кроме того, исследователи определят, передают ли доноры свой иммунитет реципиентам ТГСК с ВСС.

Цели: Прежде всего, выяснить, сохраняется ли иммунитет реципиента и насколько быстро он восстанавливается после немиелоаблативной ТГСК МСД, приводящей к смешанному химеризму у взрослых пациентов с ВСС. Во-вторых, выяснить, передается ли донорский иммунитет пациентам с ВСС после немиелоаблативной гаплоидентичной и МСД ТГСК.

Дизайн исследования: Проспективное интервенционное когортное исследование. Шесть пациентов с ВСС в каждой группе будут вакцинированы рекомбинантной вакциной против ВГВ перед аллогенной ТГСК на МСД (группа 1а) и гаплоидентичной ТГСК (группа 1b). Шесть пациентов с ВСС, не подвергшихся аллогенной ТГСК, будут вакцинированы в качестве контроля (группа 2). Шесть гаплоидентичных доноров и шесть совместимых родственных доноров невакцинированных реципиентов будут вакцинированы против ВГВ перед донорством стволовых клеток (группа 3a и 3b соответственно). Все вакцинированные пациенты и реципиенты стволовых клеток вакцинированных доноров получат ревакцинацию через 12 месяцев после трансплантации. Последующее наблюдение будет осуществляться до 2 лет после трансплантации.

Исследуемая популяция: взрослые пациенты с ВСС, перенесшие совместимого родственного донора или гаплоидентичную немиелоаблативную аллогенную ТГСК. Пациенты с ВСС, ранее не подвергавшиеся воздействию ВГВ и не подвергавшиеся ТГСК, будут служить в качестве контроля.

Основные параметры/конечные точки исследования. Первичная конечная точка: доля пациентов с ВСС с сохраненным анти-HBs-ответом после немиелоаблативной ТГСК с МСД, ранее не подвергавшимся ВГВ. Вторичные конечные точки: доля пациентов с ВСС с сохраненным ВГВ-специфическим клеточным иммунным ответом после немиелоаблативной ТГСК с МСД, ранее не подвергавшимся ВГВ. Доля пациентов с ВСС с сохраненным анти-HBs и/или HBV-специфическим клеточным иммунным ответом после немиелоаблативной ТГСК с гаплоидентичным донором. Доля пациентов с ВСС, принимающих анти-HBs и/или HBV-специфический клеточный иммунный ответ своих доноров после немиелоаблативной ТГСК. Восстановление иммунитета, выраженное уровнями общего IgG в сыворотке и количеством субпопуляции Т-лимфоцитов периферической крови (CD3+, CD4+, CD8+), субпопуляции В-лимфоцитов (CD19+) и числом естественных киллеров (NK) в 3-, 6-, 12- и через 24 месяца после трансплантации по сравнению с исходными (до трансплантации) значениями.