Behoud en overdracht van HBV-immuniteit na allogene HSCT voor SCD (PROTECT)

Achtergrond: Sikkelcelziekte (SCD) is een erfelijke hemoglobinopathie, gekenmerkt door chronische hemolytische anemie en microvasculaire occlusies die leiden tot pijnaanvallen en progressieve verslechtering van de orgaanfunctie. Als gevolg hiervan hebben SCD-patiënten een aanzienlijk kortere levensverwachting. Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) is momenteel de enige beschikbare curatieve behandeling voor SCZ. Onlangs is een mild niet-myeloablatief conditioneringsregime voor HSCT met alemtuzumab (1 mg/kg) en lage dosis (3Gy) totale lichaamsbestraling (TBI) ontwikkeld voor volwassen SCD-patiënten met een gematchte broer of zus donor (MSD) en geïmplementeerd in de Nederland sinds 2018. De setting na transplantatie van SCD-patiënten die worden behandeld met het alemtuzumab/TBI-regime verschilt sterk van die in andere transplantatieregimes die gewoonlijk worden gebruikt als behandeling voor kwaadaardige hematologische aandoeningen. Vanwege het milde karakter resulteert het conditioneringsregime doorgaans in gemengd chimerisme. Bij de meeste patiënten wordt een stabiel chimerisme van de T-celdonor van ongeveer 50% bereikt. Zodoende is ongeveer de helft van de adaptieve immuniteit nog steeds afkomstig van de patiënt. Het is echter niet bekend of deze patiënten hun immuunrespons behouden na de transplantatie.

Een andere veelbelovende ontwikkeling is de verbetering van HSCT-conditioneringsregimes voor volwassen SCD-patiënten met een haploidentieke verwante donor. In het Amsterdam UMC is in 2020 haplo-identieke HSCT geïmplementeerd met behulp van antithymocytglobuline, fludarabine, cyclofosfamide, thiotepa en laaggedoseerde (2Gy) TBI als conditioneringsregime en post-transplantatie cyclofosfamide (PTCy) als in vivo T-celdepletie. Naast verbeterde transplantatiepercentages, wordt dit conditioneringsregime ook geassocieerd met een redelijk snelle immuunreconstitutie. In tegenstelling tot de conditionering met alemtuzumab/TBI bij MSD HSCT, resulteert de bovengenoemde conditionering voor haploidentieke HSCT in volledig donorchimerisme. Patiënten die hun immuunrespons verliezen als gevolg van HSCT, kunnen baat hebben bij de overdracht van beschermende immuniteit van de stamceldonor. Twee eerdere studies hebben de acceptatie van immuniteit tegen het hepatitis B-virus (HBV) door ontvangers van transplantaties aangetoond. Getransplanteerde ontvangers lopen echter ook een hoog risico op geleidelijke verdwijning van beschermende antilichamen. In tegenstelling tot onze onderzoekspatiëntenpopulatie, werden deze onderzoeken uitgevoerd bij voornamelijk zwaar voorbehandelde patiënten met kwaadaardige hematologische aandoeningen die myeloablatieve conditioneringsregimes ondergingen.

Momenteel is het gebruikelijk om alle patiënten na transplantatie te hervaccineren volgens de hervaccinatieschema's die worden gebruikt voor andere allogene HSCT-ontvangers. Het is echter mogelijk dat hervaccinatie niet nodig is bij SCD-patiënten die niet-myeloablatieve HSCT ondergaan, omdat zij ofwel hun immuniteit kunnen behouden (gemengd chimerisme na alemtuzumab/TBI-conditionering) of baat kunnen hebben bij overdracht van immuniteit (haplo-identieke HSCT)).

De onderzoekers veronderstellen dat patiënten die eindigen met gemengd mononucleair chimerisme na HSCT hun immuunrespons op vaccinaties die voorafgaand aan de transplantatie zijn toegediend behouden en daarom niet opnieuw gevaccineerd hoeven te worden. Bovendien veronderstellen de onderzoekers dat SCD-patiënten na haplo-identieke HSCT baat kunnen hebben bij adoptieve overdracht van immuniteit van hun donoren.

Om de eerste hypothese te testen, zullen de onderzoekers patiënten die de alemtuzumab/TBI HSCT ondergaan vaccineren met een hepatitis B-virus (HBV)-vaccin vóór de transplantatie. Om de tweede hypothese te testen, zullen de onderzoekers haploidentieke en gematchte verwante donoren vaccineren voorafgaand aan stamceldonatie tegen HBV. Noch de patiënt, noch de donor mogen eerder in alle cohorten tegen HBV zijn geïmmuniseerd. Na transplantatie zullen de onderzoekers kunnen evalueren of SCD-patiënten hun pre-transplantatie immuunrespons behouden in de post-transplantatieperiode. Bovendien zullen de onderzoekers bepalen of donoren hun immuniteit overdragen aan HSCT-ontvangers met SCD-ziekte.

Doelstellingen: In de eerste plaats onderzoeken of de immuniteit van de ontvanger behouden blijft en hoe snel deze herstelt na niet-myeloablatieve MSD HSCT resulterend in gemengd chimerisme bij volwassen SCD-patiënten. Ten tweede, om te onderzoeken of donorimmuniteit wordt overgedragen op SCD-patiënten na niet-myeloablatieve haplo-identieke en MSD HSCT.

Studieopzet: Prospectieve interventionele cohortstudie. Zes SCD-patiënten per cohort zullen worden gevaccineerd met een recombinant HBV-vaccin vóór allogene MSD HSCT (cohort 1a) en haplo-identieke HSCT (cohort 1b). Zes SCD-patiënten die geen allogene HSCT ondergaan, zullen als controles worden gevaccineerd (cohort 2). Zes haploidentieke donoren en zes gematchte broers en zussen van niet-gevaccineerde ontvangers zullen vóór stamceldonatie worden gevaccineerd tegen HBV (respectievelijk cohort 3a en 3b). Alle gevaccineerde patiënten en de ontvangers van stamcellen van gevaccineerde donoren krijgen 12 maanden na de transplantatie een herhalingsvaccinatie. De follow-up duurt tot 2 jaar na de transplantatie.

Studiepopulatie: volwassen SCD-patiënten die een gematchte broer of zus donor of haplo-identieke niet-myeloablatieve allogene HSCT ondergaan. HBV-naïeve SCD-patiënten die geen HSCT ondergaan, dienen als controles.

Belangrijkste parameters/eindpunten van het onderzoek: Primair eindpunt: deel van de SCD-patiënten met een behouden anti-HBs-respons na niet-myeloablatieve HSCT met een HBV-naïeve MSD. Secundaire eindpunten: percentage van SCD-patiënten met een behouden HBV-specifieke cellulaire immuunrespons na niet-myeloablatieve HSCT met een HBV-naïeve MSD. Percentage SCD-patiënten met een behouden anti-HBs en / of HBV-specifieke cellulaire immuunrespons na niet-myeloablatieve HSCT met een haplo-identieke donor. Percentage SCD-patiënten die hun donor anti-HBs en / of HBV-specifieke cellulaire immuunrespons adopteren na niet-myeloablatieve HSCT. Immuunreconstitutie zoals uitgedrukt door serum totale IgG-spiegels en perifere bloed T-lymfocyt subset tellingen (CD3+, CD4+, CD8+), B-lymfocyt subset tellingen (CD19+) en Natural Killer (NK) cel tellingen op 3-, 6-, 12- en 24 maanden na transplantatie in vergelijking met basiswaarden (vóór transplantatie).