HBV-immuniteetin säilyttäminen ja siirto allogeenisen HSCT:n jälkeen SCD:lle (PROTECT)

Perustelut: Sirppisolusairaus (SCD) on perinnöllinen hemoglobinopatia, jolle on ominaista krooninen hemolyyttinen anemia ja mikrovaskulaariset tukkeumat, jotka johtavat kipukohtauksiin ja elinten toiminnan asteittaiseen heikkenemiseen. Tämän seurauksena SCD-potilailla on merkittävästi lyhentynyt elinajanodote. Allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT) on tällä hetkellä ainoa saatavilla oleva parantava hoitomuoto SCD: lle. Äskettäin on kehitetty lievä ei-myeloablatiivinen hoito-ohjelma HSCT:tä varten alemtutsumabilla (1 mg/kg) ja pieniannoksisella (3Gy) kokonaiskehon säteilytyksellä (TBI) aikuisille SCD-potilaille, joilla on vastaava sisarusluovuttaja (MSD), ja se on otettu käyttöön Hollanti vuodesta 2018. Alemtutsumabi/TBI-hoito-ohjelmalla hoidettujen SCD-potilaiden elinsiirron jälkeinen tilanne poikkeaa suuresti muiden pahanlaatuisten hematologisten sairauksien hoitoon yleensä käytettävistä elinsiirto-ohjelmista. Lievän luonteensa vuoksi hoito-ohjelma johtaa tyypillisesti sekakimeeriseen. Useimmilla potilailla saavutetaan noin 50 %:n vakaa T-soluluovuttajakimerismi. Näin ollen noin puolet adaptiivisesta immuniteetista on edelleen potilasperäistä. Ei kuitenkaan tiedetä, säilyttävätkö nämä potilaat immuunivasteensa elinsiirron jälkeen.

Toinen lupaava kehitys on HSCT-hoito-ohjelmien parantaminen aikuisille SCD-potilaille, joilla on haploidenttinen luovuttaja. Amsterdamin UMC:ssä haploidenttinen HSCT on otettu käyttöön vuonna 2020 käyttämällä antitymosyyttiglobuliinia, fludarabiinia, syklofosfamidia, tiotepaa ja pieniannoksista (2Gy) TBI:tä hoito-ohjelmana ja transplantaation jälkeistä syklofosfamidia (PTCy) in vivo T-soluna. Paremman istutusnopeuden lisäksi tämä hoito-ohjelma liittyy myös kohtuullisen nopeaan immuunijärjestelmän palautumiseen. Toisin kuin alemtutsumabilla/TBI:llä tapahtuva hoito MSD HSCT:ssä, edellä mainittu haploidenttisen HSCT:n ehdottelu johtaa täydelliseen luovuttajan kimerismiin. Potilaat, jotka menettävät immuunivasteensa HSCT:n takia, voivat hyötyä suojaavan immuniteetin siirrosta kantasolun luovuttajalta. Kaksi aikaisempaa tutkimusta ovat osoittaneet immuniteetin omaksumisen hepatiitti B -virusta (HBV) vastaan ​​elinsiirtojen vastaanottajilla. Siirteen saajilla on kuitenkin myös suuri riski suojaavien vasta-aineiden asteittaisesta häviämisestä. Toisin kuin tutkimuspotilaspopulaatiossamme, nämä tutkimukset suoritettiin enimmäkseen voimakkaasti esihoidetuilla potilailla, joilla oli pahanlaatuisia hematologisia sairauksia ja joille tehtiin myeloablatiivisia hoito-ohjelmia.

Tällä hetkellä on yleinen käytäntö rokottaa kaikki potilaat uudelleen transplantaation jälkeen muiden allogeenisten HSCT-vastaajien rokotusaikataulujen mukaisesti. Uudelleenrokottaminen ei kuitenkaan välttämättä ole tarpeen SCD-potilailla, joille tehdään ei-myeloablatiivinen HSCT, koska he voivat joko säilyttää immuniteettinsa (sekoitettu kimerismi alemtutsumabi/TBI-hoidon jälkeen) tai hyötyä immuniteetin siirrosta (haploidenttinen HSCT).

Tutkijat olettavat, että potilaat, jotka päättyvät sekoitettuun mononukleaariseen kimerismiin HSCT:n jälkeen, säilyttävät immuunivasteensa ennen elinsiirtoa annetuille rokotuksille, joten heitä ei tarvitse rokottaa uudelleen. Lisäksi tutkijat olettavat, että SCD-potilaat haploidenttisen HSCT:n jälkeen voivat hyötyä immuniteetin adoptiivisesta siirrosta luovuttajilta.

Ensimmäisen hypoteesin testaamiseksi tutkijat rokottavat alemtutsumabi/TBI HSCT -rokotteen saaneet potilaat hepatiitti B -virus (HBV) -rokotteella ennen elinsiirtoa. Toisen hypoteesin testaamiseksi tutkijat rokottavat haploidenttiset ja samankaltaiset luovuttajat ennen kantasolujen luovuttamista HBV:tä vastaan. Potilasta tai luovuttajaa ei ole ehkä aiemmin immunisoitu HBV:tä vastaan ​​kaikissa kohorteissa. Transplantaation jälkeen tutkijat voivat arvioida, säilyvätkö SCD-potilaat ennen siirtoa immuunivasteensa transplantaation jälkeisenä aikana. Lisäksi tutkijat määrittävät, siirtävätkö luovuttajat immuniteettinsa HSCT-vastaanottajille, joilla on SCD-tauti.

Tavoitteet: Ensisijaisesti tutkia, säilyykö vastaanottajan immuniteetti ja kuinka nopeasti se muodostuu ei-myeloablatiivisen MSD-HSCT:n jälkeen, mikä johtaa sekakimerismiin aikuisilla SCD-potilailla. Toiseksi tutkia, siirretäänkö luovuttajan immuniteetti SCD-potilaille ei-myeloablatiivisen haploidenttisen ja MSD HSCT:n jälkeen.

Tutkimuksen suunnittelu: Prospektiivinen interventiokohorttitutkimus. Kuusi SCD-potilasta kohorttia kohden rokotetaan yhdistelmä-HBV-rokotteella ennen allogeenistä MSD HSCT:tä (kohortti 1a) ja haploidenttistä HSCT:tä (kohortti 1b). Kuusi SCD-potilasta, jotka eivät saa allogeenistä HSCT:tä, rokotetaan kontrollina (kohortti 2). Kuusi haploidenttistä luovuttajaa ja kuusi samanlaista rokottamattomien vastaanottajien sisarusluovuttajaa rokotetaan HBV:tä vastaan ​​ennen kantasolujen luovutusta (kohortti 3a ja 3b, vastaavasti). Kaikki rokotetut potilaat ja rokotettujen luovuttajien kantasolujen vastaanottajat saavat tehosterokotuksen 12 kuukautta transplantaation jälkeen. Seuranta kestää 2 vuotta elinsiirron jälkeen.

Tutkimuspopulaatio: Aikuiset SCD-potilaat, joille tehdään vastaava sisarusluovuttaja tai haploidenttinen ei-myeloablatiivinen allogeeninen HSCT. Kontrolleina toimivat naiivit HBV-sydämelliset potilaat, joille ei tehdä HSCT:tä.

Tärkeimmät tutkimusparametrit/päätetapahtumat: Ensisijainen päätetapahtuma: niiden SCD-potilaiden osuus, joilla on säilynyt anti-HBs-vaste ei-myeloablatiivisen HSCT:n ja HBV-aivottoman MSD:n jälkeen. Toissijaiset päätetapahtumat: niiden SCD-potilaiden osuus, joilla on säilynyt HBV-spesifinen soluimmuunivaste ei-myeloablatiivisen HSCT:n ja HBV-aivottoman MSD:n jälkeen. Niiden SCD-potilaiden osuus, joilla on säilynyt anti-HBs ja/tai HBV-spesifinen soluimmuunivaste ei-myeloablatiivisen HSCT:n jälkeen haploidenttisen luovuttajan kanssa. Niiden SCD-potilaiden osuus, jotka adoptoivat luovuttajiensa anti-HB:itä ja/tai HBV-spesifistä soluimmuunivastetta ei-myeloablatiivisen HSCT:n jälkeen. Immuunirekonstituutio ilmaistuna seerumin kokonais-IgG-tasoilla ja ääreisveren T-lymfosyyttien alaryhmien määrällä (CD3+, CD4+, CD8+), B-lymfosyyttien alaryhmien määrällä (CD19+) ja Natural Killer (NK) -solujen määrällä 3-, 6-, 12- ja 24 kuukautta transplantaation jälkeen verrattuna perusarvoihin (ennen transplantaatiota).