Zachování a přenos HBV imunity po alogenní HSCT pro SCD (PROTECT)

Odůvodnění: Srpkovitá anémie (SCD) je dědičná hemoglobinopatie, charakterizovaná chronickou hemolytickou anémií a mikrovaskulárními okluzemi vedoucími k záchvatům bolesti a progresivnímu zhoršování funkce orgánů. V důsledku toho mají pacienti s SCD výrazně sníženou délku života. Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) je v současnosti jedinou dostupnou kurativní léčbou SCD. Nedávno byl vyvinut mírný nemyeloablativní přípravný režim pro HSCT s alemtuzumabem (1 mg/kg) a nízkou dávkou (3Gy) ozářením celého těla (TBI) pro dospělé pacienty s SCD s odpovídajícím sourozeneckým dárcem (MSD) a byl implementován v Nizozemsko od roku 2018. Potransplantační nastavení pacientů s SCD léčených režimem alemtuzumab/TBI se značně liší od ostatních transplantačních režimů obvykle používaných k léčbě maligních hematologických onemocnění. Vzhledem ke svému mírnému charakteru má podmiňovací režim obvykle za následek smíšený chimérismus. U většiny pacientů je dosaženo stabilního dárcovského chimérismu T-buněk kolem 50 %. Přibližně polovina adaptivní imunity je tedy stále odvozena od pacienta. Není však známo, zda si tito pacienti po transplantaci zachovají svou imunitní odpověď.

Dalším slibným vývojem je zlepšení kondicionačních režimů HSCT pro dospělé pacienty s SCD s haploidentickým příbuzným dárcem. V Amsterdam UMC byla v roce 2020 implementována haploidentická HSCT s použitím antithymocytárního globulinu, fludarabinu, cyklofosfamidu, thiotepy a nízkodávkového (2Gy) TBI jako přípravného režimu a potransplantačního cyklofosfamidu (PTCy) jako in vivo deplece T-buněk. Kromě zlepšené míry přihojení je tento kondicionační režim také spojen s přiměřeně rychlou imunitní rekonstitucí. Na rozdíl od kondicionování alemtuzumabem/TBI u MSD HSCT vede výše uvedené kondicionování pro haploidentickou HSCT k plnému dárcovskému chimérismu. Pacienti ztrácející imunitní odpověď v důsledku HSCT mohou mít prospěch z přenosu ochranné imunity od dárce kmenových buněk. Dvě předchozí studie prokázaly přijetí imunity proti viru hepatitidy B (HBV) příjemci transplantátu. Příjemci transplantátu jsou však také vystaveni vysokému riziku postupného vymizení ochranných protilátek. Na rozdíl od naší studované populace pacientů byly tyto studie provedeny u většinou silně předléčených pacientů s maligním hematologickým onemocněním podstupujících myeloablativní kondicionační režimy.

V současné době je běžnou praxí revakcinovat všechny pacienty po transplantaci podle revakcinačních schémat používaných pro jiné příjemce alogenní HSCT. Přeočkování však nemusí být nutné u pacientů s SCD, kteří podstupují nemyeloablativní HSCT, protože si mohou buď zachovat imunitu (smíšený chimérismus po úpravě alemtuzumab/TBI), nebo mít prospěch z přenosu imunity (haploidentická HSCT)).

Vyšetřovatelé předpokládají, že pacienti končící smíšeným mononukleárním chimérismem po HSCT si zachovají imunitní odpověď na vakcinace podané před transplantací, a proto nebudou muset být přeočkováni. Kromě toho vědci předpokládají, že pacienti s SCD po haploidentické HSCT mohou mít prospěch z adoptivního přenosu imunity od svých dárců.

K ověření první hypotézy vědci před transplantací očkují pacienty podstupující alemtuzumab/TBI HSCT vakcínou proti viru hepatitidy B (HBV). Pro testování druhé hypotézy vědci očkují haploidentické a příbuzné příbuzné dárce před dárcovstvím kmenových buněk proti HBV. Pacient ani dárce nemuseli být dříve imunizováni proti HBV ve všech kohortách. Po transplantaci budou vyšetřovatelé schopni vyhodnotit, zda si pacienti s SCD zachovají předtransplantační imunitní odpověď v potransplantačním období. Kromě toho vyšetřovatelé určí, zda dárci přenesou svou imunitu na příjemce HSCT s onemocněním SCD.

Cíle: Primárně zjistit, zda je imunita příjemce zachována a jak rychle se rekonstituuje po nemyeloablativní MSD HSCT vedoucí ke smíšenému chimérismu u dospělých pacientů s SCD. Za druhé, prozkoumat, zda je imunita dárce přenesena na pacienty s SCD po nemyeloablativní haploidentické a MSD HSCT.

Design studie: Prospektivní intervenční kohortová studie. Šest pacientů s SCD na kohortu bude očkováno rekombinantní HBV vakcínou před alogenní MSD HSCT (kohorta 1a) a haploidentickou HSCT (kohorta 1b). Šest pacientů s SCD, kteří nepodstoupí alogenní HSCT, bude očkováno jako kontrola (kohorta 2). Šest haploidentických dárců a šest shodných sourozeneckých dárců neočkovaných příjemců bude před dárcovstvím kmenových buněk očkováno proti HBV (kohorta 3a a 3b). Všichni očkovaní pacienti a příjemci kmenových buněk očkovaných dárců dostanou posilovací vakcinaci 12 měsíců po transplantaci. Sledování bude do 2 let po transplantaci.

Populace studie: Dospělí pacienti s SCD podstupující dárce shodného sourozence nebo haploidentickou nemyeloablativní alogenní HSCT. HBV naivní pacienti s SCD, kteří nepodstoupí HSCT, budou sloužit jako kontroly.

Hlavní parametry/koncové body studie: Primární cílový bod: podíl pacientů s SCD se zachovanou anti-HBs odpovědí po nemyeloablativní HSCT s HBV naivní MSD. Sekundární cíle: podíl pacientů s SCD se zachovanou HBV specifickou buněčnou imunitní odpovědí po nemyeloablativní HSCT s HBV naivní MSD. Podíl pacientů s SCD se zachovanou anti-HBs a/nebo HBV specifickou buněčnou imunitní odpovědí po nemyeloablativní HSCT s haploidentickým dárcem. Podíl pacientů s SCD, kteří adoptovali své dárce anti-HBs a/nebo HBV-specifickou buněčnou imunitní odpověď po nemyeloablativní HSCT. Imunitní rekonstituce vyjádřená celkovými hladinami IgG v séru a počty podskupin T-lymfocytů v periferní krvi (CD3+, CD4+, CD8+), počty podskupin B-lymfocytů (CD19+) a počty přirozených zabíječů (NK) buněk na 3-, 6-, 12- a 24 měsíců po transplantaci ve srovnání s výchozími hodnotami (před transplantací).