Bevaring og overføring av HBV-immunitet etter allogen HSCT for SCD (PROTECT)

Begrunnelse: Sigdcellesykdom (SCD) er en arvelig hemoglobinopati, karakterisert ved kronisk hemolytisk anemi og mikrovaskulære okklusjoner som fører til smerteanfall og progressiv forverring av organfunksjonen. Som et resultat har SCD-pasienter en betydelig redusert forventet levealder. Allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) er foreløpig den eneste tilgjengelige kurative behandlingen for SCD. Nylig har et mildt ikke-myeloablativt kondisjoneringsregime for HSCT med alemtuzumab (1mg/kg) og lavdose (3Gy) totalkroppsbestråling (TBI) blitt utviklet for voksne SCD-pasienter med en matchet søskendonor (MSD) og blitt implementert i Nederland siden 2018. Innstillingen etter transplantasjon av SCD-pasienter behandlet med alemtuzumab/TBI-kuren skiller seg sterkt fra den i andre transplantasjonsregimer som vanligvis brukes som behandling for ondartede hematologiske sykdommer. På grunn av dens milde karakter resulterer kondisjoneringsregimet typisk i blandet kimerisme. Hos de fleste pasienter oppnås stabil T-celledonorkimerisme på rundt 50 %. Dermed er omtrent halvparten av den adaptive immuniteten fortsatt pasientavledet. Det er imidlertid ikke kjent om disse pasientene bevarer immunresponsen etter transplantasjonen.

En annen lovende utvikling er forbedringen av HSCT-kondisjoneringsregimer for voksne SCD-pasienter med en haploidentisk relatert donor. Ved Amsterdam UMC har haploidentisk HSCT blitt implementert i 2020 ved bruk av antitymocyttglobulin, fludarabin, cyklofosfamid, tiotepa og lavdose (2Gy) TBI som kondisjoneringsregime og cyklofosfamid etter transplantasjon (PTCy) som in vivo T-celleutarming. I tillegg til forbedrede engraftment rater, er dette kondisjoneringsregimet også assosiert med en rimelig rask immunrekonstitusjon. I motsetning til kondisjoneringen med alemtuzumab/TBI i MSD HSCT, resulterer den ovennevnte kondisjoneringen for haploidentisk HSCT i full donorkimerisme. Pasienter som mister immunresponsen på grunn av HSCT kan ha nytte av overføring av beskyttende immunitet fra stamcelledonoren. To tidligere studier har vist adopsjon av immunitet mot hepatitt B-virus (HBV) av transplanterte mottakere. Imidlertid har transplanterte mottakere også høy risiko for gradvis forsvinning av beskyttende antistoffer. I motsetning til vår studiepasientpopulasjon, ble disse studiene utført i stort sett tungt forbehandlede pasienter med ondartede hematologiske sykdommer som gjennomgikk myeloablative kondisjoneringsregimer.

For tiden er det vanlig praksis å revaksinere alle pasienter etter transplantasjon i henhold til revaksinasjonsplanene som brukes for andre allogene HSCT-mottakere. Revaksinering er imidlertid kanskje ikke nødvendig hos SCD-pasienter som gjennomgår ikke-myeloablativ HSCT, da de enten kan bevare sin immunitet (blandet kimerisme etter alemtuzumab/TBI-kondisjonering) eller dra nytte av overføring av immunitet (haploidentisk HSCT)).

Etterforskerne antar at pasienter som slutter med blandet mononukleær kimerisme etter HSCT vil bevare sin immunrespons på vaksinasjoner administrert før transplantasjonen og vil derfor ikke trenge å revaksineres. Videre antar etterforskerne at SCD-pasienter etter haploidentisk HSCT kan dra nytte av adoptiv overføring av immunitet fra sine givere.

For å teste den første hypotesen, vil etterforskerne vaksinere pasienter som gjennomgår alemtuzumab/TBI HSCT med en hepatitt B-virus (HBV) vaksine før transplantasjonen. For å teste den andre hypotesen, vil etterforskerne vaksinere haploidentiske og matchede relaterte givere før stamcelledonasjon mot HBV. Verken pasienten eller giveren kan tidligere ha vært immunisert mot HBV i alle kohorter. Etter transplantasjon vil etterforskerne være i stand til å evaluere om SCD-pasienter bevarer sin pre-transplantasjon immunrespons i post-transplantasjonsperioden. Videre vil etterforskerne avgjøre om givere overfører sin immunitet til HSCT-mottakere med SCD-sykdom.

Mål: Primært å undersøke om mottakerens immunitet bevares og hvor raskt den rekonstitueres etter ikke-myeloablativ MSD ​​HSCT som resulterer i blandet kimærisme hos voksne SCD-pasienter. For det andre, for å undersøke om donorimmunitet overføres til SCD-pasienter etter ikke-myeloablativ haploidentisk og MSD HSCT.

Studiedesign: Prospektiv intervensjonell kohortstudie. Seks SCD-pasienter per kohort vil bli vaksinert med en rekombinant HBV-vaksine før allogen MSD HSCT (kohort 1a) og haploidentisk HSCT (kohort 1b). Seks SCD-pasienter som ikke gjennomgår allogen HSCT vil bli vaksinert som kontroller (kohort 2). Seks haploidentiske givere og seks matchede søskendonorer av uvaksinerte mottakere vil bli vaksinert mot HBV før stamcelledonasjon (henholdsvis kohort 3a og 3b). Alle vaksinerte pasienter og mottakere av stamceller fra vaksinerte givere vil motta en boostervaksinasjon 12 måneder etter transplantasjon. Oppfølging vil vare inntil 2 år etter transplantasjon.

Studiepopulasjon: Voksne SCD-pasienter som gjennomgår en matchet søskendonor eller haploidentisk ikke-myeloablativ allogen HSCT. HBV-naive SCD-pasienter som ikke gjennomgår HSCT vil tjene som kontroller.

Hovedstudieparametere/endepunkter: Primært endepunkt: andel SCD-pasienter med en bevart anti-HBs-respons etter ikke-myeloablativ HSCT med en HBV-naiv MSD. Sekundære endepunkter: andel SCD-pasienter med en bevart HBV-spesifikk cellulær immunrespons etter ikke-myeloablativ HSCT med en HBV-naiv MSD. Andel SCD-pasienter med en bevart anti-HBs og/eller HBV-spesifikk cellulær immunrespons etter ikke-myeloablativ HSCT med en haploidentisk donor. Andel av SCD-pasienter som adopterer donorens anti-HBs og/eller HBV-spesifikk cellulær immunrespons etter ikke-myeloablativ HSCT. Immunrekonstitusjon som uttrykt ved totale IgG-nivåer i serum og antall T-lymfocytter i perifert blod (CD3+, CD4+, CD8+), antall B-lymfocytter (CD19+) og Natural Killer (NK) celletall ved 3-, 6-, 12- og 24 måneder etter transplantasjon sammenlignet med baseline (pre-transplantasjon) verdier.