Preservación y Transferencia de la Inmunidad al VHB Después de un HSCT Alogénico para SCD (PROTECT)

Justificación: la enfermedad de células falciformes (ECF) es una hemoglobinopatía hereditaria, caracterizada por anemia hemolítica crónica y oclusiones microvasculares que conducen a ataques de dolor y deterioro progresivo de la función de los órganos. Como resultado, los pacientes con SCD tienen una expectativa de vida significativamente reducida. El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) es actualmente el único tratamiento curativo disponible para la SCD. Recientemente, se desarrolló un régimen de acondicionamiento leve no mieloablativo para HSCT con alemtuzumab (1 mg/kg) y dosis bajas (3 Gy) de irradiación corporal total (TBI) para pacientes adultos con SCD con un hermano donante compatible (MSD) y se implementó en el Países Bajos desde 2018. El entorno posterior al trasplante de los pacientes con SCD tratados con el régimen de alemtuzumab/TBI difiere mucho del de otros regímenes de trasplante que generalmente se usan como tratamiento para enfermedades hematológicas malignas. Debido a su carácter suave, el régimen de acondicionamiento normalmente da como resultado un quimerismo mixto. En la mayoría de los pacientes, se logra un quimerismo estable de donantes de células T de alrededor del 50%. Por lo tanto, aproximadamente la mitad de la inmunidad adaptativa aún se deriva del paciente. Sin embargo, no se sabe si estos pacientes conservan su respuesta inmune después del trasplante.

Otro desarrollo prometedor es la mejora de los regímenes de acondicionamiento de HSCT para pacientes adultos con SCD con un donante relacionado haploidéntico. En el UMC de Ámsterdam, se implementó el HSCT haploidéntico en 2020 usando globulina antitimocítica, fludarabina, ciclofosfamida, tiotepa y dosis bajas de TBI (2Gy) como régimen de acondicionamiento y ciclofosfamida postrasplante (PTCy) como depleción de células T in vivo. Además de mejores tasas de injerto, este régimen de acondicionamiento también se asocia con una reconstitución inmunitaria razonablemente rápida. A diferencia del condicionamiento con alemtuzumab/TBI en MSD HSCT, el condicionamiento mencionado anteriormente para HSCT haploidéntico da como resultado un quimerismo de donante completo. Los pacientes que pierden su respuesta inmunitaria debido al HSCT podrían beneficiarse de la transferencia de inmunidad protectora del donante de células madre. Dos estudios previos han demostrado la adopción de inmunidad contra el virus de la hepatitis B (VHB) por parte de los receptores de trasplantes. Sin embargo, los receptores de trasplantes también corren un alto riesgo de desaparición gradual de los anticuerpos protectores. A diferencia de la población de pacientes de nuestro estudio, estos estudios se realizaron en su mayoría en pacientes muy pretratados con enfermedades hematológicas malignas que se sometieron a regímenes de acondicionamiento mieloablativo.

Actualmente, es una práctica común revacunar a todos los pacientes después del trasplante de acuerdo con los programas de revacunación utilizados para otros receptores de HSCT alogénico. Sin embargo, es posible que no sea necesario volver a vacunar a los pacientes con SCD que se someten a un HSCT no mieloablativo, ya que podrían conservar su inmunidad (quimerismo mixto después del acondicionamiento con alemtuzumab/TBI) o beneficiarse de la transferencia de inmunidad (HSCT haploidéntico)).

Los investigadores plantean la hipótesis de que los pacientes que terminan con quimerismo mononuclear mixto después del HSCT conservarán su respuesta inmunitaria a las vacunas administradas antes del trasplante y, por lo tanto, no necesitarán ser revacunados. Además, los investigadores plantean la hipótesis de que los pacientes con SCD después de un HSCT haploidéntico pueden beneficiarse de la transferencia adoptiva de inmunidad de sus donantes.

Para probar la primera hipótesis, los investigadores vacunarán a los pacientes que se someten a alemtuzumab/TBI HSCT con una vacuna contra el virus de la hepatitis B (VHB) antes del trasplante. Para probar la segunda hipótesis, los investigadores vacunarán a donantes haploidénticos y relacionados compatibles antes de la donación de células madre contra el VHB. Ni el paciente ni el donante pueden haber sido inmunizados previamente contra el VHB en todas las cohortes. Después del trasplante, los investigadores podrán evaluar si los pacientes con SCD conservan su respuesta inmune previa al trasplante en el período posterior al trasplante. Además, los investigadores determinarán si los donantes transfieren su inmunidad a los receptores de HSCT con enfermedad SCD.

Objetivos: Principalmente, investigar si la inmunidad del receptor se conserva y qué tan rápido se reconstituye después de un HSCT con MSD no mieloablativo que da como resultado quimerismo mixto en pacientes adultos con SCD. En segundo lugar, investigar si la inmunidad del donante se transfiere a los pacientes con SCD después de un HSCT haploidéntico y MSD no mieloablativo.

Diseño del estudio: Estudio prospectivo de cohortes de intervención. Se vacunará a seis pacientes con SCD por cohorte con una vacuna recombinante contra el VHB antes del HSCT MSD alogénico (cohorte 1a) y el HSCT haploidéntico (cohorte 1b). Se vacunarán como controles seis pacientes con SCD que no se sometan a HSCT alogénico (cohorte 2). Seis donantes haploidénticos y seis hermanos donantes compatibles de receptores no vacunados se vacunarán contra el VHB antes de la donación de células madre (cohorte 3a y 3b, respectivamente). Todos los pacientes vacunados y los receptores de células madre de donantes vacunados recibirán una vacuna de refuerzo a los 12 meses postrasplante. El seguimiento será hasta los 2 años postrasplante.

Población de estudio: pacientes adultos con SCD que se sometieron a un hermano donante compatible o un HSCT alogénico no mieloablativo haploidéntico. Los pacientes con SCD sin tratamiento previo con el VHB que no se someten a HSCT servirán como controles.

Principales parámetros/puntos finales del estudio: Punto final primario: proporción de pacientes con SCD con una respuesta anti-HBs conservada después de un HSCT no mieloablativo con un TME sin tratamiento previo contra el VHB. Criterios de valoración secundarios: proporción de pacientes con SCD con una respuesta inmunitaria celular específica del VHB conservada después de un HSCT no mieloablativo con un TME sin tratamiento previo contra el VHB. Proporción de pacientes con ECF con una respuesta inmunitaria celular conservada anti-HBs y/o específica del VHB después de un TCMH no mieloablativo con un donante haploidéntico. Proporción de pacientes con ECF que adoptan la respuesta inmunitaria celular anti-HBs y/o específica del VHB de sus donantes después del HSCT no mieloablativo. Reconstitución inmunitaria expresada por los niveles séricos de IgG total y recuentos de subconjuntos de linfocitos T en sangre periférica (CD3+, CD4+, CD8+), recuentos de subconjuntos de linfocitos B (CD19+) y recuentos de células asesinas naturales (NK) en 3-, 6-, 12- y 24 meses después del trasplante en comparación con los valores de referencia (antes del trasplante).