Erhaltung und Übertragung der HBV-Immunität nach allogener HSCT für SCD (PROTECT)

Begründung: Die Sichelzellenanämie (SCD) ist eine erbliche Hämoglobinopathie, die durch chronische hämolytische Anämie und mikrovaskuläre Verschlüsse gekennzeichnet ist, die zu Schmerzattacken und fortschreitender Verschlechterung der Organfunktion führen. Infolgedessen haben SCD-Patienten eine deutlich reduzierte Lebenserwartung. Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) ist derzeit die einzige verfügbare kurative Behandlung für SCD. Kürzlich wurde ein mildes nicht-myeloablatives Konditionierungsschema für HSCT mit Alemtuzumab (1 mg/kg) und niedrig dosierter (3 Gy) Ganzkörperbestrahlung (TBI) für erwachsene SCD-Patienten mit einem passenden Geschwisterspender (MSD) entwickelt und in der implementiert Niederlande seit 2018. Das Post-Transplantations-Setting von SCD-Patienten, die mit dem Alemtuzumab/TBI-Schema behandelt werden, unterscheidet sich stark von dem bei anderen Transplantationsschemata, die normalerweise zur Behandlung von bösartigen hämatologischen Erkrankungen eingesetzt werden. Aufgrund seines milden Charakters führt das Konditionierungsregime typischerweise zu einem gemischten Chimärismus. Bei den meisten Patienten wird ein stabiler T-Zell-Donor-Chimärismus von etwa 50 % erreicht. Somit ist etwa die Hälfte der adaptiven Immunität immer noch patientenbedingt. Ob diese Patienten ihre Immunantwort nach der Transplantation erhalten, ist jedoch nicht bekannt.

Eine weitere vielversprechende Entwicklung ist die Verbesserung der HSCT-Konditionierungsschemata für erwachsene SCD-Patienten mit einem haploidentisch verwandten Spender. An der UMC Amsterdam wurde 2020 eine haploidentische HSCT unter Verwendung von Antithymozytenglobulin, Fludarabin, Cyclophosphamid, Thiotepa und niedrig dosiertem (2Gy) TBI als Konditionierungsschema und Posttransplantationscyclophosphamid (PTCy) als In-vivo-T-Zell-Depletion implementiert. Neben verbesserten Transplantationsraten ist dieses Konditionierungsschema auch mit einer ziemlich schnellen Immunrekonstitution verbunden. Im Gegensatz zur Konditionierung mit Alemtuzumab/TBI bei MSE-HSZT führt die oben erwähnte Konditionierung bei haploidentischer HSZT zu einem vollständigen Spender-Chimärismus. Patienten, die ihre Immunantwort aufgrund von HSZT verlieren, könnten von der Übertragung einer schützenden Immunität durch den Stammzellspender profitieren. Zwei frühere Studien haben gezeigt, dass Transplantatempfänger eine Immunität gegen das Hepatitis-B-Virus (HBV) annehmen. Transplantatempfänger sind jedoch auch einem hohen Risiko eines allmählichen Verschwindens von schützenden Antikörpern ausgesetzt. Im Gegensatz zu unserer Studienpatientenpopulation wurden diese Studien an meist stark vorbehandelten Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen durchgeführt, die sich einer myeloablativen Konditionierung unterzogen.

Derzeit ist es gängige Praxis, alle Patienten nach der Transplantation gemäß den Impfplänen, die für andere allogene HSCT-Empfänger verwendet werden, erneut zu impfen. Bei SCD-Patienten, die sich einer nicht-myeloablativen HSCT unterziehen, ist eine erneute Impfung jedoch möglicherweise nicht erforderlich, da sie entweder ihre Immunität erhalten (gemischter Chimärismus nach Alemtuzumab/TBI-Konditionierung) oder von einer Übertragung der Immunität profitieren (haploidentische HSCT)).

Die Forscher gehen davon aus, dass Patienten, die nach HSZT mit gemischtem mononukleärem Chimärismus enden, ihre Immunantwort auf vor der Transplantation verabreichte Impfungen bewahren und daher nicht erneut geimpft werden müssen. Darüber hinaus stellen die Forscher die Hypothese auf, dass SCD-Patienten nach haploidentischer HSZT von einer adoptiven Übertragung der Immunität von ihren Spendern profitieren können.

Um die erste Hypothese zu testen, werden die Forscher Patienten, die sich der Alemtuzumab/TBI-HSZT unterziehen, vor der Transplantation mit einem Hepatitis-B-Virus (HBV)-Impfstoff impfen. Um die zweite Hypothese zu testen, werden die Forscher haploidentische und verwandte Spender vor der Stammzellspende gegen HBV impfen. Weder der Patient noch der Spender dürfen zuvor in allen Kohorten gegen HBV immunisiert worden sein. Nach der Transplantation können die Forscher beurteilen, ob SCD-Patienten ihre Immunantwort vor der Transplantation in der Zeit nach der Transplantation beibehalten. Darüber hinaus werden die Ermittler feststellen, ob Spender ihre Immunität auf HSCT-Empfänger mit SCD-Erkrankung übertragen.

Ziele: In erster Linie zu untersuchen, ob die Immunität des Empfängers erhalten bleibt und wie schnell sie sich nach einer nicht-myeloablativen HSZT mit MSD, die zu einem gemischten Chimärismus bei erwachsenen SCD-Patienten führt, wiederherstellt. Zweitens, um zu untersuchen, ob die Spenderimmunität nach nicht-myeloablativer haploidentischer und MSD-HSZT auf SCD-Patienten übertragen wird.

Studiendesign: Prospektive interventionelle Kohortenstudie. Sechs SCD-Patienten pro Kohorte werden mit einem rekombinanten HBV-Impfstoff vor allogener MSD-HSZT (Kohorte 1a) und haploidentischer HSZT (Kohorte 1b) geimpft. Sechs SCD-Patienten, die sich keiner allogenen HSCT unterziehen, werden als Kontrollen geimpft (Kohorte 2). Sechs haploidentische Spender und sechs passende Geschwisterspender ungeimpfter Empfänger werden vor der Stammzellspende gegen HBV geimpft (Kohorte 3a bzw. 3b). Alle geimpften Patienten und Empfänger von Stammzellen geimpfter Spender erhalten 12 Monate nach der Transplantation eine Auffrischimpfung. Die Nachsorge erfolgt bis 2 Jahre nach der Transplantation.

Studienpopulation: Erwachsene SCD-Patienten, die sich einem passenden Geschwisterspender oder einer haploidentischen nicht-myeloablativen allogenen HSZT unterziehen. HBV-naive SCD-Patienten, die sich keiner HSCT unterziehen, dienen als Kontrollen.

Hauptstudienparameter/-endpunkte: Primärer Endpunkt: Anteil der SCD-Patienten mit einer erhaltenen Anti-HBs-Reaktion nach nicht-myeloablativer HSCT mit einer HBV-naiven MSE. Sekundäre Endpunkte: Anteil der SCD-Patienten mit einer erhaltenen HBV-spezifischen zellulären Immunantwort nach nicht-myeloablativer HSZT mit einer HBV-naiven MSE. Anteil der SCD-Patienten mit einer erhaltenen Anti-HBs- und/oder HBV-spezifischen zellulären Immunantwort nach nicht-myeloablativer HSCT mit einem haploidentischen Spender. Anteil der SCD-Patienten, die nach einer nicht-myeloablativen HSZT die Anti-HBs- und/oder HBV-spezifische zelluläre Immunantwort ihres Spenders übernehmen. Immunrekonstitution, ausgedrückt durch Serum-Gesamt-IgG-Spiegel und Anzahl der T-Lymphozyten-Untergruppen im peripheren Blut (CD3+, CD4+, CD8+), Anzahl der B-Lymphozyten-Untergruppen (CD19+) und Anzahl der natürlichen Killerzellen (NK) bei 3-, 6-, 12- und 24 Monate nach der Transplantation im Vergleich zu den Ausgangswerten (vor der Transplantation).