SCD에 대한 동종 조혈 모세포 이식 후 HBV 면역의 보존 및 전이 (PROTECT)

근거: 낫적혈구병(SCD)은 유전성 헤모글로빈병증으로 만성 용혈성 빈혈과 미세혈관 폐색으로 인해 통증 발작과 장기 기능의 점진적인 악화를 초래합니다. 결과적으로 SCD 환자는 기대 수명이 크게 단축되었습니다. 동종 조혈 줄기 세포 이식(HSCT)은 현재 SCD에 대해 유일하게 이용 가능한 치유 치료법입니다. 최근, alemtuzumab(1mg/kg) 및 저용량(3Gy) 전신 방사선 조사(TBI)를 사용한 조혈모세포이식을 위한 가벼운 비골수파괴 조절 요법이 일치하는 형제 기증자(MSD)가 있는 성인 SCD 환자를 위해 개발되었으며 2018년부터 네덜란드. alemtuzumab/TBI 요법으로 치료받은 SCD 환자의 이식 후 설정은 일반적으로 악성 혈액 질환의 치료로 사용되는 다른 이식 요법과 크게 다릅니다. 그것의 온화한 특성으로 인해 컨디셔닝 요법은 일반적으로 혼합된 키메라 현상을 초래합니다. 대부분의 환자에서 약 50%의 안정적인 T 세포 기증자 키메라 현상이 달성됩니다. 따라서 적응 면역의 약 절반은 여전히 ​​환자 유래입니다. 그러나 이러한 환자들이 이식 후 면역 반응을 보존하는지 여부는 알려져 있지 않습니다.

또 다른 유망한 개발은 haploidentical 관련 기증자가 있는 성인 SCD 환자를 위한 HSCT 컨디셔닝 요법의 개선입니다. 암스테르담 UMC에서는 2020년 항흉선세포 글로불린, 플루다라빈, 시클로포스파미드, 티오테파 및 저용량(2Gy) TBI를 컨디셔닝 요법으로 사용하고 이식 후 시클로포스파미드(PTCy)를 생체 내 T 세포 고갈로 사용하여 일배체 조혈모세포이식을 구현했습니다. 개선된 생착률 외에도, 이 컨디셔닝 요법은 또한 합리적으로 신속한 면역 재구성과 관련이 있습니다. MSD HSCT에서 alemtuzumab/TBI를 사용한 컨디셔닝과 달리, 일배체 조혈모세포이식에 대해 위에서 언급한 컨디셔닝은 전체 기증자 키메라 현상을 초래합니다. 조혈모세포이식으로 인해 면역 반응을 상실한 환자는 줄기 세포 기증자로부터 보호 면역을 전달받음으로써 이익을 얻을 수 있습니다. 이전의 두 연구는 이식 수용자에 의한 B형 간염 바이러스(HBV)에 대한 면역의 채택을 입증했습니다. 그러나 이식 받는 사람도 보호 항체가 점진적으로 사라질 위험이 높습니다. 우리의 연구 환자 집단과는 대조적으로, 이 연구는 대부분 골수 파괴 조절 요법을 받고 있는 악성 혈액 질환을 가진 심하게 전처리된 환자에서 수행되었습니다.

현재 다른 동종이계 조혈모세포이식 환자에게 사용되는 재접종 일정에 따라 이식 후 모든 환자에게 재접종하는 것이 일반적입니다. 그러나 비골수조혈모세포이식(non-myeloablative HSCT)을 받는 SCD 환자에게는 재백신접종이 필요하지 않을 수 있는데, 그 이유는 그들이 면역성을 보존하거나(알렘투주맙/TBI 조건화 후 혼합 키메라증) 면역 이전(일배체 조혈모세포이식)으로부터 이익을 얻을 수 있기 때문입니다.

조사관은 조혈모세포이식 후 혼합 단핵 키메라증으로 끝나는 환자가 이식 전에 투여된 백신접종에 대한 면역 반응을 보존할 것이며 따라서 재접종할 필요가 없을 것이라고 가정합니다. 또한 연구자들은 일배체 조혈 모세포 이식 후 SCD 환자가 기증자로부터 면역의 입양 전이로 이익을 얻을 수 있다는 가설을 세웠습니다.

첫 번째 가설을 테스트하기 위해 연구자들은 이식 전에 B형 간염 바이러스(HBV) 백신으로 alemtuzumab/TBI 조혈모세포 이식을 받는 환자에게 백신을 접종할 것입니다. 두 번째 가설을 테스트하기 위해 조사관은 HBV에 대한 줄기 세포 기증 전에 일배체 동일 및 일치 관련 기증자에게 백신을 접종할 것입니다. 환자나 기증자 모두 이전에 모든 코호트에서 HBV에 대해 면역화되지 않았을 수 있습니다. 이식 후 조사관은 SCD 환자가 이식 후 기간에 이식 전 면역 반응을 보존하는지 여부를 평가할 수 있습니다. 또한 조사관은 기증자가 SCD 질병이 있는 조혈모세포이식 환자에게 면역성을 이전하는지 여부를 결정할 것입니다.

목표: 주로 수혜자 면역이 보존되는지 여부와 성인 SCD 환자에서 혼합 키메라 현상을 초래하는 비골수파괴 MSD 조혈모세포이식 후 얼마나 빨리 재구성되는지 조사합니다. 둘째, non-myeloablative haploidentical 및 MSD HSCT 후 기증자 면역이 SCD 환자에게 전달되는지 여부를 조사합니다.

연구 설계: 전향적 중재적 코호트 연구. 동종 MSD HSCT(코호트 1a) 및 일배체 조혈모세포이식(코호트 1b) 전에 코호트당 6명의 SCD 환자에게 재조합 HBV 백신을 접종합니다. 동종이계 조혈모세포 이식을 받지 않은 6명의 SCD 환자는 대조군(코호트 2)으로 백신접종을 받게 됩니다. 백신을 접종하지 않은 수용자의 6명의 일배체 기증자와 6명의 일치하는 형제 기증자는 줄기 세포 기증 전에 HBV에 대한 예방접종을 받게 됩니다(각각 코호트 3a 및 3b). 모든 백신 접종 환자와 백신 접종 기증자의 줄기 세포 수용자는 이식 후 12개월에 추가 백신 접종을 받게 됩니다. 후속 조치는 이식 후 2년까지입니다.

연구 모집단: 일치하는 형제 기증자 또는 일배체적 비골수파괴 동종 조혈모세포이식을 받는 성인 SCD 환자. HSCT를 겪지 않는 HBV 나이브 SCD 환자는 대조군 역할을 할 것입니다.

주요 연구 매개변수/종료점: 1차 종점: HBV 순진 MSD를 동반한 비골수 조혈모세포이식 후 항-HB 반응이 보존된 SCD 환자의 비율. 2차 종점: HBV 나이브 MSD를 동반한 비골수 조혈모세포이식 후 HBV 특이적 세포 면역 반응이 보존된 SCD 환자의 비율. 일배체 기증자와 함께 비골수절제 조혈모세포이식 후 보존된 항-HB 및/또는 HBV 특이 세포 면역 반응을 보이는 SCD 환자의 비율. 비골수조혈모세포이식 후 기증자 항-HB 및/또는 HBV 특이 세포 면역 반응을 채택한 SCD 환자의 비율. 혈청 총 IgG 수치 및 말초 혈액 T-림프구 하위 집합 수(CD3+, CD4+, CD8+), B-림프구 하위 집합 수(CD19+) 및 3-, 6-, 12-에서 자연 살해(NK) 세포 수로 표현되는 면역 재구성 기준선(이식 전) 값과 비교하여 이식 후 24개월.