HER2 陽性転移性乳がんに対するマルゲツキシマブとツカチニブおよびカペシタビンの併用 (MARGARET)

包含基準:

• 研究への登録資格を得るには、患者は以下の対象基準をすべて満たしている必要があります。

  1. 研究関連の活動に参加する前に、インフォームド・コンセントフォーム（ICF）に署名すること。
  2. ICF署名時に18歳以上の男性または女性の患者。
  3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス 0 または 1。
  4. 平均余命は16週間以上。

  5. 最新の分析された生検の局所検査に基づいて、米国臨床腫瘍学会/米国病理学者協会 (ASCO/CAP) ガイドライン 2018 に従って組織学的に確認された HER2 陽性乳がん。

     注: 研究への参加には、HER2 陽性ステータスを中央で確認する必要はありません。 ただし、HER2 陽性を確認するには、スポンサーが指定した中央検査機関に組織ブロックまたはスライドを遡及的に提出する必要があります。

  6. 腫瘍は、エストロゲン受容体 (ER)/プロゲステロン受容体 (PgR) 陽性または陰性の場合があります。

  7. 最後の全身療法後の疾患の進行は、コンピューター断層撮影 (CT) スキャンまたは磁気共鳴画像法 (MRI) によって記録されます。

     注: 腫瘍マーカーの上昇だけでは、病気の進行を診断するのに十分とはみなされません。

  8. 中心的に確認された低親和性 CD16A 生殖系列遺伝子型 (F/F または F/V)。
  9. RECIST v.1.1 基準に従って測定可能な疾患。

  10. 切除不能な局所進行性またはMBCに対して、少なくとも1つ、3つ以下のHER2標的治療レジメンによる治療を受けている。 抗 HER2 療法の完了後 6 か月以内に切除不能な局所進行性または転移性疾患の発症が発生した場合、より限定的な疾患に対する HER2 標的療法の早期補助療法または術前補助療法が、必要な事前レジメンの 1 つとして考慮されます。 いずれの場合も、患者は（ネオ）アジュバントまたは転移環境で抗HER2抗体薬物複合体（ADC）による事前治療を受けていなければなりません。

      注: 対象となる患者は、最新の治療法を継続中またはその後に進行している必要があります。 疾患の進行が生じていない限り、以前の治療中の投与量の中断、遅延、一時停止、または毒性管理のための治療法の変更は、新しい治療法を構成するものではありません。

  11. 探索的研究を実施するために、研究開始時および進行後に転移組織または原発組織からの腫瘍生検を提供する意欲と能力。 それが不可能な場合は、患者の適格性をスポンサーの資格のある指名者が評価する必要があります。

      注：腫瘍生検が入手できない被験者（例：アクセスできない腫瘍や被験者の安全性への懸念）は、転移部位または原発巣のいずれかからのアーカイブ病理学的材料を提出することができますが、両方の時点で利用可能な場合は、患者からの最新の腫瘍生検を入手する必要があります。

  12. 中枢神経系 (CNS) 転移も含まれます。脳画像検査 (CT または MRI) に基づいて、患者は以下のいずれかを持っている必要があります。

      1. 脳転移の証拠はない。
      2. 即時の局所治療を必要としない未治療の無症候性CNS転移。 造影脳 MRI スクリーニングで未治療の病変が 2.0 cm を超える患者は、登録前に医療モニターの分析と承認が必要です。
      3. RECIST v1.1 で評価可能な CNS 病変の病歴を持つ患者は、局所療法で確実に治療され、進行しておらず、抗けいれん薬やステロイドを使用していない場合に適格です。 CNS病変に対する局所療法の終了から治験治療の初回投与までの特定の休薬期間が必須である（定位放射線手術の場合は1週間、全脳放射線療法の場合は3週間、外科的切除の場合は4週間）。
  13. 国立がん研究所の有害事象共通用語基準 (CTCAE) v.5.0 基準によって決定される、以前の抗がん剤治療によるすべての急性毒性影響がグレード ≤ 1 に解決されること (安全性リスクとはみなされない脱毛症またはその他の毒性を除く)患者は治験責任医師の裁量により決定されます）。
  14. -治験治療の初回投与前28日以内に心エコー図（ECHO）またはマルチゲート収集スキャン（MUGA）スキャンで評価した左心室駆出率（LVEF）が50％を超える。

  15. サイクル1 1日目の最初の治験治療前28日以内の適切な血液および臓器機能。以下で定義されます。

      1. 血液学的: 白血球数 (WBC) > 3.0 x 109/L、絶対好中球数 (ANC) > 1.5 x 109/L、血小板数 ≥ 100 x 103/μL (血小板数が 75 ～ 100 x 103/μL で安定している患者)医療モニターの承認を得て μL が含まれる場合があります)、ヘモグロビン (Hb) > 9.0 g/dL。
      2. 肝臓: 血清アルブミン ≥ 3 g/dL。総ビリルビンが正常の上限（× ULN）の 1.5 倍以下（ギルバート病の場合は ≤ 3×ULN）。アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）およびアラニントランスアミナーゼ（ALT）≤ 2.5 × ULN（肝転移の場合≤ 5 × ULN）。アルカリホスファターゼ (ALP) ≤ 2.5 × ULN (肝臓および/または骨転移の場合は ≤ 5 × ULN)。
      3. 腎臓：Cockcroft-Gault 糸球体濾過速度推定に基づいて、血清クレアチニン < 1.5 × ULN、またはクレアチニン クリアランス ≥ 50 mL/min。
      4. INRおよび/またはaPTTを変化させることが知られている薬剤を使用している場合を除き、国際正規化比(INR)および活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)が1.5×ULN以下である。
  16. 妊娠の可能性のある女性の場合は、治療開始の1週間前に血清妊娠検査が陰性であり、初回投与を受ける前に1日目（C1D1）にさらなる確認検査を受けなければならず、禁欲を続けることに同意する必要があります（異性間性交を控える）。または、治験期間中および治験薬の最後の投与後7ヶ月までは医学的に許容される避妊方法を使用し、同じ期間中卵子提供を控えることに同意すること。
  17. 妊娠の可能性のある女性パートナーを持つ男性は、治療期間中および治験薬の最後の投与後7ヶ月までは禁欲を続けるか、医学的に許容される避妊方法を使用しなければなりません。

除外基準:

• 以下の基準のいずれかを満たす患者は研究から除外されます。

  1. 研究および追跡手順に従うことができない。

  2. マルゲツキシマブ、カペシタビン、またはその他のフルオロピリミジン（5-フルオロウラシルなど）、または任意のHER2チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）ツカチニブ、および/またはデュアルHER2/上皮成長因子受容体（EGFR）TKI（ラパチニブ、ネラチニブ、アファチニブなど）への以前の曝露) 以下の条件を除きます。

     1. - 研究治療を開始する少なくとも12か月前のラパチニブ（ラパチニブの投与期間が21日以内であり、疾患の進行または重度の毒性以外の理由で中止された場合を除く）。
     2. 研究治療開始の少なくとも12か月前に補助療法または術前補助療法としてカペシタビンの投与を受けた患者は適格である（カペシタビンの投与期間が21日以内であり、疾患の進行または重篤な毒性以外の理由で中止された場合を除く）。
  3. 癌性髄膜炎または軟髄膜疾患の存在。
  4. -研究登録前14日以内（限定野緩和放射線療法の場合は7日）の頭蓋外放射線療法、または放射線療法関連の毒性からグレード≤1まで回復していない患者。
  5. -治験治療の開始から14日以内（脳外科切除の場合は28日）以内に大手術（全身麻酔が必要と定義される）または重大な外傷を負った患者、または大手術の副作用から回復していない患者。
  6. 患者は、子宮頸部上皮内癌、非黒色腫皮膚癌、またはステージ I の子宮癌を除き、悪性腫瘍を併発している、または研究登録後 5 年以内に悪性腫瘍を患っている。 再発リスクが低いと考えられるその他のがんについては、スポンサーのメディカルモニターとの協議が必要です。
  7. -治験薬の開始前14日以内に承認されたまたは治験中のがん治療法による治療。
  8. -以前の同種異系骨髄、幹細胞、または固形臓器移植の病歴。
  9. -治験治療開始前14日以内の全身性ステロイド（例、1日あたりプレドニゾン10mg以上または同等）または他の免疫抑制薬による治療。 マルゲツキシマブの標準的な前投薬とステロイドの局所適用は許可されています。
  10. 現在知られているヒト免疫不全ウイルス (HIV)、B 型肝炎ウイルス (HBV)、または C 型肝炎ウイルス (HCV) への感染。 過去にHBV感染症を患っている患者、またはHBV感染が回復した患者（B型肝炎表面抗原[HBsAg]検査が陰性で、B型肝炎コア抗体[HBcAb]検査が陽性で、HBV DNA検査も陰性であると定義される）患者が対象となる。 HCV 抗体陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) で HCV リボ核酸 (RNA) が陰性の場合にのみ適格となります。
  11. 登録時に制御されていない活動性感染症。
  12. 先天性 QT 延長症候群またはフリデリシアの式 (QTcF) を使用して補正されたスクリーニング QT 間隔 > 480 ミリ秒。

  13. 以下のいずれかを含むがこれらに限定されない、臨床的に重大な心血管疾患を有する患者:

      1. -脳卒中、一過性虚血発作、不安定狭心症、または研究参加前6か月以内に記録された心筋梗塞。
      2. 症候性心膜炎、または臨床的に重大な心膜液貯留または心筋炎。
      3. うっ血性心不全が記録されている（ニューヨーク心臓協会の機能分類 III ～ IV）。
      4. 制御されていない持続性高血圧は、収縮期血圧 > 160 mmHg または拡張期血圧 > 100 mmHg として定義されます。

  14. 患者には以下の心臓伝導異常のいずれかがあります。

      1. 良性心室性期外収縮を除く心室性不整脈。
      2. ペースメーカーを必要とする、または薬で制御できない上室性および結節性不整脈。
      3. ペースメーカーが必要な伝導異常。
      4. 薬でコントロールできないその他の不整脈。
  15. 患者は、治験責任医師の判断により、臨床研究への患者の参加が禁忌となる他の重篤な病状および/または管理されていない病状を併発している。
  16. 継続的な酸素療法を必要とする肺疾患の患者。
  17. 吸収不良症候群の既往歴、または経腸吸収を妨げる、または錠剤を飲み込むことができないか飲み込みたがらないその他の状態の病歴。
  18. -治験治療開始前28日以内に生ウイルスワクチンを接種している。
  19. 組換えタンパク質、またはマルゲツキシマブ、ツカチニブ、またはカペシタビンの製剤に含まれる賦形剤に対する既知の過敏症。
  20. -治験治療の初回投与前の2週間以内の強力なチトクロムP450 2C8（CYP2C8）阻害剤の使用、または5日以内の強力なチトクロムP450 3A4（CYP3A4）もしくはCYP2C8誘導剤の使用。 CYP3A4 または CYP2C8 誘導剤および CYP2C8 阻害剤も、ツカチニブ治療中止後 2 週間以内の併用薬として禁止されています。 感受性の高い CYP3A 基質の使用は、登録の 2 週間前および治験治療中は避けるべきです。
  21. ワルファリンまたは他のクマリン誘導体による治療が必要です（非クマリン系抗凝固剤は許可されています）。
  22. ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ欠損症が既知である。
  23. 妊娠中、授乳中、または治験期間中または治験治療の最後の投与後30日以内に妊娠を予定している。
  24. 他のトランスレーショナル研究を除く、他の臨床試験への同時参加。