Margetuximab plus Tucatinib und Capecitabin bei HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs (MARGARET)

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um für die Aufnahme in die Studie in Frage zu kommen:

  1. Unterzeichnen Sie vor der Teilnahme an studienbezogenen Aktivitäten eine Einverständniserklärung (Informed Consent Form, ICF).
  2. Männliche oder weibliche Patienten, die zum Zeitpunkt der ICF-Unterzeichnung ≥ 18 Jahre alt waren.
  3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
  4. Lebenserwartung von ≥ 16 Wochen.

  5. Histologisch bestätigter HER2-positiver Brustkrebs gemäß den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) 2018, basierend auf lokalen Tests der zuletzt analysierten Biopsie.

     Hinweis: Für die Studienaufnahme ist keine zentrale Bestätigung des HER2-positiven Status erforderlich. Allerdings müssen Gewebeblöcke oder Objektträger zur nachträglichen Bestätigung der HER2-Positivität durch ein vom Sponsor benanntes Zentrallabor eingereicht werden.

  6. Tumoren können Östrogenrezeptor (ER)/Progesteronrezeptor (PgR) positiv oder negativ sein.

  7. Krankheitsverlauf nach der letzten systemischen Therapie dokumentiert durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT).

     Hinweis: Eine ausschließliche Erhöhung des Tumormarkers wird nicht als ausreichend für die Diagnose einer Krankheitsprogression angesehen.

  8. Zentral bestätigter CD16A-Keimbahngenotyp mit niedriger Affinität (F/F oder F/V).
  9. Messbare Krankheit gemäß RECIST v.1.1-Kriterien.

  10. Sie haben eine Behandlung mit insgesamt mindestens einem und höchstens drei HER2-zielenden Behandlungsschemata für inoperables lokal fortgeschrittenes oder MBC erhalten. Eine frühere adjuvante oder neoadjuvante HER2-zielgerichtete Therapie für begrenztere Erkrankungen wird als eine der erforderlichen Vorbehandlungen in Betracht gezogen, wenn die Entwicklung einer inoperablen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung innerhalb eines Zeitraums von 6 Monaten nach Abschluss der Anti-HER2-Therapie auftrat. In jedem Fall müssen die Patienten zuvor eine Behandlung mit einem Anti-HER2-Antikörper-Wirkstoffkonjugat (ADC) im (neo)adjuvanten oder metastasierten Umfeld erhalten haben.

      Hinweis: Bei teilnahmeberechtigten Patienten müssen Fortschritte bei oder nach der letzten Therapielinie erzielt worden sein. Dosisunterbrechungen, Verzögerungen, Pausen während der vorherigen Therapie oder Änderungen der Therapie zur Behandlung der Toxizität stellen keine neue Therapielinie dar, sofern keine Krankheitsprogression eingetreten ist.

  11. Bereitschaft und Fähigkeit, bei Studienbeginn und nach der Progression entweder aus metastasiertem oder primärem Gewebe eine Tumorbiopsie durchzuführen, um explorative Studien durchzuführen. Wenn dies nicht möglich ist, sollte die Eignung des Patienten durch einen qualifizierten Bevollmächtigten eines Sponsors beurteilt werden.

      Hinweis: Probanden, bei denen keine Tumorbiopsie durchgeführt werden kann (z. B. aufgrund eines unzugänglichen Tumors oder aufgrund von Bedenken hinsichtlich der Sicherheit des Probanden), können pathologisches Archivmaterial entweder von metastasierten oder primären Standorten einreichen, es sollte jedoch die aktuellste Tumorbiopsie des Patienten eingeholt werden, wenn diese zu beiden Zeitpunkten verfügbar ist.

  12. Einschluss von Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS); Basierend auf der Screening-Bildgebung des Gehirns (CT oder MRT) müssen die Patienten eines der folgenden Merkmale aufweisen:

      1. Keine Hinweise auf Hirnmetastasen;
      2. Unbehandelte und asymptomatische ZNS-Metastasen erfordern keine sofortige lokale Therapie. Patienten mit unbehandelten Läsionen > 2,0 cm im Screening-Kontrast-MRT des Gehirns benötigen vor der Aufnahme eine Analyse und Genehmigung des medizinischen Monitors.
      3. Patienten mit ZNS-Läsionen in der Vorgeschichte, die anhand von RECIST v1.1 beurteilt werden können, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie endgültig mit einer lokalen Therapie behandelt wurden, keine Progression zeigen und keine Antikonvulsiva und Steroide einnehmen. Eine bestimmte Auswaschphase vom Ende der lokalen Therapie bei ZNS-Läsionen bis zur ersten Dosis der Studienbehandlung ist obligatorisch (eine Woche für stereotaktische Radiochirurgie, drei Wochen für die Ganzhirnbestrahlungstherapie und vier Wochen für die chirurgische Resektion).
  13. Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Krebstherapie auf Grad ≤ 1 gemäß den Kriterien der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 des National Cancer Institute (mit Ausnahme von Alopezie oder anderen Toxizitäten, die nicht als Sicherheitsrisiko gelten). des Patienten nach Ermessen des Prüfarztes).
  14. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von > 50 %, ermittelt durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multi-Gated-Acquisition-Scan (MUGA), dokumentiert innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

  15. Angemessene hämatologische und Organfunktion innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienbehandlung am Tag 1 von Zyklus 1, definiert durch Folgendes:

      1. Hämatologisch: Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) > 3,0 x 109/L, absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,5 x 109/L, Thrombozytenzahl ≥ 100 x 103/μL (Patienten mit stabiler Thrombozytenzahl von 75–100 x 103/ μL kann mit Genehmigung des medizinischen Monitors einbezogen werden) und Hämoglobin (Hb) > 9,0 g/dl.
      2. Leber: Serumalbumin ≥ 3 g/dl; Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (× ULN) (≤ 3 x ULN im Fall der Gilbert-Krankheit); Aspartattransaminase (AST) und Alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (bei Lebermetastasen ≤ 5 × ULN); alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN bei Leber- und/oder Knochenmetastasen).
      3. Nieren: Serumkreatinin < 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min basierend auf der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault.
      4. International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, Sie nehmen Medikamente ein, von denen bekannt ist, dass sie INR und/oder aPTT verändern.
  16. Frauen im gebärfähigen Alter müssen 1 Woche vor Beginn der Behandlung einen negativen Serumschwangerschaftstest und einen weiteren Bestätigungstest am ersten Tag (C1D1) vor Erhalt der ersten Dosis haben und müssen sich bereit erklären, abstinent zu bleiben (keinen heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu unterlassen). oder während der Studie und bis zu 7 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine medizinisch akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden und zuzustimmen, während dieses Zeitraums keine Eizellen zu spenden.
  17. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während des Behandlungszeitraums und bis zu 7 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments abstinent bleiben oder eine medizinisch akzeptable Verhütungsmethode anwenden.

Ausschlusskriterien:

• Patienten werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Unfähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.

  2. Vorherige Exposition gegenüber Margetuximab, Capecitabin oder einem anderen Fluoropyrimidin [z. B. 5-Fluorouracil] oder einem HER2-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Tucatinib und/oder dualen HER2/epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR)-TKIs (Lapatinib, Neratinib, Afatinib usw.) ) mit Ausnahme der folgenden Bedingungen:

     1. Lapatinib mindestens 12 Monate vor Beginn der Studienbehandlung (außer in Fällen, in denen Lapatinib ≤ 21 Tage lang verabreicht wurde und aus anderen Gründen als Krankheitsprogression oder schwerer Toxizität abgesetzt wurde);
     2. Geeignet sind Patienten, die Capecitabin zur adjuvanten oder neoadjuvanten Behandlung mindestens 12 Monate vor Beginn der Studienbehandlung erhalten haben (außer in Fällen, in denen Capecitabin ≤ 21 Tage lang verabreicht wurde und aus anderen Gründen als Krankheitsprogression oder schwerer Toxizität abgesetzt wurde).
  3. Vorliegen einer karzinomatösen Meningitis oder einer leptomeningealen Erkrankung.
  4. Extrakranielle Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen (sieben Tage bei palliativer Strahlentherapie mit begrenztem Feld) vor Studieneinschluss oder Patienten, die sich nicht von strahlentherapiebedingten Toxizitäten bis zum Grad ≤ 1 erholt haben.
  5. Größere chirurgische Eingriffe (definiert als Erfordernis einer Vollnarkose) oder schwerwiegende traumatische Verletzungen innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung (28 Tage für eine gehirnchirurgische Resektion) oder Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen einer größeren Operation erholt haben.
  6. Patienten haben innerhalb von fünf Jahren nach Studieneinschluss eine gleichzeitige bösartige Erkrankung oder eine bösartige Erkrankung, mit Ausnahme von Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Nicht-Melanom-Hautkarzinom oder Gebärmutterkrebs im Stadium I. Bei anderen Krebsarten, von denen angenommen wird, dass sie ein geringes Risiko für ein erneutes Auftreten haben, ist ein Gespräch mit dem medizinischen Betreuer des Sponsors erforderlich.
  7. Behandlung mit einer zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen Krebstherapie innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikamente.
  8. Anamnese einer früheren allogenen Knochenmarks-, Stammzell- oder Organtransplantation.
  9. Behandlung mit systemischen Steroiden (z. B. ≥ 10 mg Prednison pro Tag oder Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung. Standard-Prämedikation für Margetuximab und topische Anwendungen von Steroiden sind zulässig.
  10. Derzeit bekannte Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV). Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit einer früheren HBV-Infektion oder einer abgeheilten HBV-Infektion (definiert als ein negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Test [HBsAg] und ein positiver Hepatitis-B-Kernantikörper-Test [HBcAb], begleitet von einem negativen HBV-DNA-Test). Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper reagieren, sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion (PCR) negativ für HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.
  11. Aktive unkontrollierte Infektion zum Zeitpunkt der Einschreibung.
  12. Angeborenes langes QT-Syndrom oder Screening-QT-Intervall korrigiert nach Fridericias Formel (QTcF) > 480 Millisekunden.

  13. Patienten mit klinisch signifikanter Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

      1. Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, instabile Angina pectoris oder dokumentierter Myokardinfarkt innerhalb von sechs Monaten vor Studienbeginn.
      2. Symptomatische Perikarditis oder klinisch signifikanter Perikarderguss oder Myokarditis.
      3. Dokumentierte Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association).
      4. Unkontrollierte, anhaltende Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck > 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg.

  14. Patienten haben eine der folgenden Reizleitungsstörungen des Herzens:

      1. Ventrikuläre Arrhythmien mit Ausnahme gutartiger vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen.
      2. Supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden können.
      3. Reizleitungsstörung, die einen Herzschrittmacher erfordert.
      4. Andere Herzrhythmusstörungen, die nicht medikamentös kontrolliert werden können.
  15. Patienten haben gleichzeitig eine andere schwere und/oder unkontrollierte Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren würde.
  16. Patienten mit Lungenerkrankungen, die eine kontinuierliche Sauerstofftherapie benötigen.
  17. Vorgeschichte eines Malabsorptionssyndroms oder einer anderen Erkrankung, die die enterale Absorption beeinträchtigen würde oder dazu führt, dass die Pillen nicht geschluckt werden können oder nicht gewillt sind.
  18. Impfung mit einem Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
  19. Bekannte Überempfindlichkeit gegen rekombinante Proteine ​​oder einen in der Arzneimittelformulierung enthaltenen Hilfsstoff für Margetuximab, Tucatinib oder Capecitabin.
  20. Verwendung eines starken Cytochrom P450 2C8 (CYP2C8)-Inhibitors innerhalb von zwei Wochen oder Verwendung eines starken Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) oder CYP2C8-Induktors innerhalb von fünf Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. CYP3A4- oder CYP2C8-Induktoren und CYP2C8-Inhibitoren sind als Begleitmedikation innerhalb von zwei Wochen nach Absetzen der Tucatinib-Behandlung ebenfalls verboten. Die Verwendung empfindlicher CYP3A-Substrate sollte zwei Wochen vor der Einschreibung und während der Studienbehandlung vermieden werden.
  21. Erfordern eine Therapie mit Warfarin oder anderen Cumarin-Derivaten (Antikoagulanzien ohne Cumarin sind zulässig).
  22. Bei Ihnen ist ein Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel bekannt.
  23. Schwanger, stillend oder beabsichtigen, während der Studie oder innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis der Studienbehandlungen schwanger zu werden.
  24. Gleichzeitige Teilnahme an anderen klinischen Studien, mit Ausnahme anderer translationaler Studien.