Margetuximab plus Tucatinib en Capecitabine bij HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker (MARGARET)

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:

  1. Ondertekend Informed Consent Form (ICF) voorafgaand aan deelname aan studiegerelateerde activiteiten.
  2. Mannelijke of vrouwelijke patiënten ≥ 18 jaar oud op het moment van ondertekening van ICF.
  3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0 of 1.
  4. Levensverwachting van ≥ 16 weken.

  5. Histologisch bevestigde HER2-positieve borstkanker volgens de richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) 2018 op basis van lokale testen op de meest recent geanalyseerde biopsie.

     Opmerking: Centrale bevestiging van HER2-positieve status is niet vereist voor deelname aan het onderzoek. Weefselblokken of objectglaasjes moeten echter retrospectief worden ingediend om HER2-positiviteit te bevestigen door een door de sponsor aangewezen centraal laboratorium.

  6. Tumoren kunnen oestrogeenreceptor (ER)/progesteronreceptor (PgR) positief of negatief zijn.

  7. Ziekteprogressie na laatste systemische therapie gedocumenteerd door computertomografie (CT) scan of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI).

     Opmerking: Exclusieve verhoging van de tumormarker wordt niet als voldoende beschouwd voor de diagnose van ziekteprogressie.

  8. Centraal bevestigd CD16A-kiembaangenotype met lage affiniteit (F/F of F/V).
  9. Meetbare ziekte volgens RECIST v.1.1-criteria.

  10. Behandeling hebben ondergaan met ten minste één en niet meer dan drie op HER2 gerichte behandelingsregimes in het algemeen voor inoperabel lokaal gevorderd of MBC. Eerdere adjuvante of neoadjuvante HER2-gerichte therapie voor meer beperkte ziekte zal worden overwogen als een van de vereiste eerdere regimes als de ontwikkeling van niet-reseceerbare lokaal gevorderde of metastatische ziekte optrad binnen een periode van 6 maanden na voltooiing van de anti-HER2-therapie. In elk geval moeten patiënten een eerdere behandeling hebben ondergaan met een anti-HER2-antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC) in de (neo)adjuvante of gemetastaseerde setting.

      Opmerking: patiënten die in aanmerking komen, moeten vooruitgang hebben geboekt op of volgend op de meest recente therapielijn. Dosisonderbrekingen, vertragingen, pauzes tijdens eerdere therapie of veranderingen in de therapie om toxiciteit te beheersen, vormen geen nieuwe therapielijn, op voorwaarde dat er geen ziekteprogressie is opgetreden.

  11. Bereidheid en mogelijkheid om een ​​tumorbiopsie te geven bij aanvang van de studie en na progressie van metastatische of primaire weefsels om verkennende studies uit te voeren. Als dit niet haalbaar is, moet de geschiktheid van de patiënt worden beoordeeld door een gekwalificeerde vertegenwoordiger van de sponsor.

      Opmerking: Proefpersonen voor wie geen tumorbiopsie kan worden verkregen (bijv. ontoegankelijke tumor of bezorgdheid over de veiligheid van de proefpersoon) kunnen pathologisch archiefmateriaal van zowel metastatische als primaire locaties indienen, maar de meest recente tumorbiopsie van de patiënt moet worden verkregen wanneer deze op beide tijdstippen beschikbaar is.

  12. Inclusie van metastasen in het centrale zenuwstelsel (CZS); op basis van screening van hersenbeeldvorming (CT of MRI), moeten patiënten een van de volgende hebben:

      1. Geen aanwijzingen voor hersenmetastasen;
      2. Onbehandelde en asymptomatische CZS-metastasen die geen onmiddellijke lokale therapie nodig hebben. Patiënten met onbehandelde laesies > 2,0 cm bij screening met contrasthersenen-MRI, hebben voorafgaand aan inschrijving analyse en goedkeuring van de medische monitor nodig.
      3. Patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-laesies die kunnen worden beoordeeld met RECIST v1.1, komen in aanmerking als ze definitief zijn behandeld met lokale therapie, geen progressie vertonen en geen anticonvulsiva en steroïden gebruiken. Een specifieke wash-outperiode vanaf het einde van de lokale therapie voor CZS-laesies tot de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling is verplicht (één week voor stereotactische radiochirurgie, drie weken voor bestralingstherapie van de gehele hersenen en vier weken voor chirurgische resectie).
  13. Herstel van alle acute toxische effecten van eerdere antikankertherapie tot graad ≤ 1 zoals bepaald door de criteria van het National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.5.0 (behalve voor alopecia of andere toxiciteiten die niet als een veiligheidsrisico worden beschouwd voor de patiënt naar goeddunken van de onderzoeker).
  14. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) van >50% zoals beoordeeld door echocardiogram (ECHO) of multi-gated acquisitie scan (MUGA) scan gedocumenteerd binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

  15. Adequate hematologische en orgaanfunctie binnen 28 dagen vóór de eerste onderzoeksbehandeling op cyclus 1 dag 1, gedefinieerd door het volgende:

      1. Hematologisch: aantal witte bloedcellen (WBC) > 3,0 x 109/l, absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1,5 x 109/l, aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 103/μl (patiënten met stabiel aantal bloedplaatjes van 75-100 x 103/l) μL kan worden toegevoegd met goedkeuring door de medische monitor), en hemoglobine (Hb) > 9,0 g/dL.
      2. Lever: serumalbumine ≥ 3 g/dl; Totaal bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (× ULN) (≤ 3 x ULN in het geval van de ziekte van Gilbert); aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALAT) ≤ 2,5 × ULN (bij levermetastasen ≤ 5 × ULN); alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN in het geval van lever- en/of botmetastasen).
      3. Nier: serumcreatinine < 1,5 × ULN of creatinineklaring ≥ 50 ml/min gebaseerd op Cockcroft-Gault glomerulaire filtratiesnelheidschatting.
      4. Internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN tenzij medicatie waarvan bekend is dat deze de INR en/of aPTT verandert.
  16. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten 1 week voor aanvang van de behandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben en een verdere bevestigingstest op dag 1 (C1D1) voordat ze de eerste dosis krijgen, en moeten ermee instemmen onthouding te blijven (zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap) of om tijdens het onderzoek en tot 7 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een medisch aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken, en ermee in te stemmen gedurende dezelfde periode geen eicellen te doneren.
  17. Mannen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten onthouding blijven of een medisch aanvaardbare anticonceptiemethode gebruiken tijdens de behandelingsperiode en tot 7 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten worden van het onderzoek uitgesloten als ze aan een van de volgende criteria voldoen:

  1. Onvermogen om studie- en vervolgprocedures na te leven.

  2. Eerdere blootstelling aan margetuximab, capecitabine of andere fluoropyrimidine [bijv. 5-fluorouracil] of een HER2-tyrosinekinaseremmer (TKI) tucatinib en/of dubbele HER2/epidermale groeifactorreceptor (EGFR) TKI's (lapatinib, neratinib, afatinib, enz. ) met uitzondering van de volgende voorwaarden:

     1. Lapatinib ten minste 12 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling (behalve in gevallen waarin lapatinib gedurende ≤ 21 dagen werd gegeven en werd stopgezet om andere redenen dan ziekteprogressie of ernstige toxiciteit);
     2. Patiënten die capecitabine hebben gekregen voor adjuvante of neoadjuvante behandeling ten minste 12 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling komen in aanmerking (behalve in gevallen waarin capecitabine gedurende ≤ 21 dagen werd gegeven en werd stopgezet om andere redenen dan ziekteprogressie of ernstige toxiciteit).
  3. Aanwezigheid van carcinomateuze meningitis of leptomeningeale ziekte.
  4. Extracraniële radiotherapie binnen 14 dagen (zeven dagen voor palliatieve radiotherapie met beperkt veld) voorafgaand aan inschrijving voor de studie, of patiënten die niet zijn hersteld van radiotherapiegerelateerde toxiciteit tot graad ≤ 1.
  5. Grote operatie (gedefinieerd als het vereisen van algemene anesthesie) of significant traumatisch letsel binnen 14 dagen vanaf het begin van de studiebehandeling (28 dagen voor chirurgische resectie van de hersenen), of patiënten die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een grote operatie.
  6. Patiënten hebben een gelijktijdige maligniteit of maligniteit binnen vijf jaar na deelname aan het onderzoek, met uitzondering van carcinoom in situ van de cervix, niet-melanoom huidcarcinoom of stadium I baarmoederkanker. Voor andere vormen van kanker waarvan wordt aangenomen dat ze een laag herhalingsrisico hebben, is overleg met de medische monitor van de sponsor vereist.
  7. Behandeling met goedgekeurde of experimentele kankertherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksgeneesmiddelen.
  8. Geschiedenis van eerdere allogene beenmerg-, stamcel- of vaste orgaantransplantatie.
  9. Behandeling met systemische steroïden (bijv. ≥ 10 mg prednison per dag of equivalent) of andere immunosuppressiva binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Standaard premedicatie voor margetuximab en topische toediening van steroïden zijn toegestaan.
  10. Huidige bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV). Patiënten met een eerdere HBV-infectie of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest [HBsAg] en een positieve hepatitis B-kernantilichaamtest [HBcAb], vergezeld van een negatieve HBV DNA-test) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA).
  11. Actieve ongecontroleerde infectie op het moment van inschrijving.
  12. Congenitaal lang QT-syndroom of screening QT-interval gecorrigeerd met de formule van Fridericia (QTcF) > 480 milliseconden.

  13. Patiënten met klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:

      1. Beroerte, voorbijgaande ischemische aanval, onstabiele angina pectoris of gedocumenteerd myocardinfarct binnen zes maanden voorafgaand aan deelname aan de studie.
      2. Symptomatische pericarditis of klinisch significante pericardiale effusie of myocarditis.
      3. Gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association).
      4. Ongecontroleerde, aanhoudende hypertensie gedefinieerd als systolische bloeddruk > 160 mmHg of diastolische bloeddruk > 100 mmHg.

  14. Patiënten hebben een van de volgende cardiale geleidingsafwijkingen:

      1. Ventriculaire aritmieën behalve goedaardige premature ventriculaire contracties.
      2. Supraventriculaire en nodale aritmieën waarvoor een pacemaker nodig is of die niet onder controle zijn met medicatie.
      3. Geleidingsafwijking waarvoor een pacemaker nodig is.
      4. Andere hartritmestoornissen die niet onder controle zijn met medicatie.
  15. Patiënten hebben een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van patiënten aan de klinische studie.
  16. Patiënten met longziekte die continue zuurstoftherapie nodig hebben.
  17. Geschiedenis van het malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de enterale absorptie zou verstoren of resulteert in het onvermogen of de onwil om pillen te slikken.
  18. Vaccinatie met een levend virusvaccin binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
  19. Bekende overgevoeligheid voor recombinante eiwitten of voor een van de hulpstoffen in de geneesmiddelformulering voor margetuximab, tucatinib of capecitabine.
  20. Gebruik van sterke cytochroom P450 2C8 (CYP2C8)-remmers binnen twee weken, of gebruik van sterke cytochroom P450 3A4 (CYP3A4)- of CYP2C8-inductoren binnen vijf dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. CYP3A4- of CYP2C8-inductoren en CYP2C8-remmers zijn ook verboden als gelijktijdige medicatie binnen twee weken na stopzetting van de behandeling met tucatinib. Het gebruik van gevoelige CYP3A-substraten moet twee weken vóór inschrijving en tijdens de studiebehandeling worden vermeden.
  21. Behandeling met warfarine of andere coumarinederivaten vereisen (niet-coumarine-anticoagulantia zijn toegestaan).
  22. Bekende dihydropyrimidinedehydrogenasedeficiëntie.
  23. Zwanger, borstvoeding gevend of van plan zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen 30 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandelingen.
  24. Gelijktijdige deelname aan andere klinische onderzoeken, met uitzondering van andere translationele studies.