Margetuximab Plus Tucatinib i Capecitabine w HER2-dodatnim raku piersi z przerzutami (MARGARET)

Kryteria przyjęcia:

• Aby kwalifikować się do udziału w badaniu, pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia:

  1. Podpisany formularz świadomej zgody (ICF) przed udziałem w jakichkolwiek czynnościach związanych z badaniem.
  2. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat w momencie podpisania ICF.
  3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
  4. Oczekiwana długość życia ≥ 16 tygodni.

  5. Histologicznie potwierdzony HER2-dodatni rak piersi zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej/College of American Pathologists (ASCO/CAP) 2018 na podstawie lokalnych badań ostatniej analizowanej biopsji.

     Uwaga: Do włączenia do badania nie jest wymagane centralne potwierdzenie statusu HER2-dodatniego. Jednak bloki tkanek lub preparaty muszą zostać przesłane w celu retrospektywnego potwierdzenia dodatniego wyniku HER2 przez wyznaczone przez sponsora laboratorium centralne.

  6. Guzy mogą być dodatnie lub ujemne pod względem receptora estrogenowego (ER)/receptora progesteronowego (PgR).

  7. Progresja choroby po ostatniej terapii ogólnoustrojowej udokumentowana tomografią komputerową (CT) lub rezonansem magnetycznym (MRI).

     Uwaga: Wyłączne podwyższenie poziomu markera nowotworowego nie będzie uważane za wystarczające do rozpoznania progresji choroby.

  8. Centralnie potwierdzony genotyp linii zarodkowej CD16A o niskim powinowactwie (F/F lub F/V).
  9. Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami RECIST v.1.1.

  10. Otrzymali łącznie co najmniej jeden i nie więcej niż trzy schematy leczenia ukierunkowane na HER2 w przypadku nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego lub MBC. Wcześniejsza terapia adjuwantowa lub neoadiuwantowa ukierunkowana na HER2 w przypadku bardziej ograniczonej choroby będzie uważana za jeden z wymaganych wcześniejszych schematów, jeśli rozwój nieoperacyjnej miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej choroby wystąpił w okresie 6 miesięcy po zakończeniu terapii anty-HER2. W każdym przypadku pacjenci muszą być wcześniej leczeni jakimkolwiek koniugatem przeciwciała anty-HER2 z lekiem (ADC) w leczeniu (neo)adiuwantowym lub w leczeniu przerzutów.

      Uwaga: Kwalifikujący się pacjenci muszą mieć progresję w trakcie lub po ostatniej linii terapii. Przerwy w dawkowaniu, opóźnienia, przerwy w trakcie poprzedniej terapii lub zmiany w terapii w celu opanowania toksyczności nie będą stanowić nowej linii leczenia, pod warunkiem, że nie nastąpiła progresja choroby.

  11. Chęć i zdolność do wykonania biopsji guza na początku badania i po progresji z tkanek przerzutowych lub pierwotnych w celu przeprowadzenia badań eksploracyjnych. Jeśli nie jest to wykonalne, kwalifikacja pacjenta powinna zostać oceniona przez wykwalifikowaną osobę wyznaczoną przez Sponsora.

      Uwaga: pacjenci, u których nie można uzyskać biopsji guza (np. niedostępny guz lub obawy dotyczące bezpieczeństwa pacjenta), mogą przedłożyć archiwalny materiał patologiczny z miejsc przerzutowych lub pierwotnych, ale należy pobrać najnowszą biopsję guza od pacjenta, jeśli jest dostępna w obu punktach czasowych.

  12. włączenie przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN); na podstawie przesiewowego obrazowania mózgu (CT lub MRI), pacjenci muszą mieć jedno z poniższych:

      1. Brak dowodów na przerzuty do mózgu;
      2. Nieleczone i bezobjawowe przerzuty do OUN niewymagające natychmiastowej terapii miejscowej. Pacjenci z nieleczonymi zmianami >2,0 cm w przesiewowym MRI mózgu z kontrastem wymagają analizy i zgody monitora medycznego przed włączeniem.
      3. Pacjenci ze zmianami OUN w wywiadzie, które można było ocenić na podstawie kryteriów RECIST v1.1, kwalifikują się, jeśli byli ostatecznie leczeni terapią miejscową, nie wykazują postępu choroby i nie przyjmują leków przeciwdrgawkowych ani sterydów. Obowiązkowy jest określony okres wymywania od zakończenia miejscowej terapii zmian w OUN do pierwszej dawki badanego leku (jeden tydzień w przypadku radiochirurgii stereotaktycznej, trzy tygodnie w przypadku radioterapii całego mózgu i cztery tygodnie w przypadku resekcji chirurgicznej).
  13. Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej do stopnia ≤ 1, zgodnie z kryteriami National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.5.0 (z wyjątkiem łysienia lub innych toksyczności nieuważanych za zagrożenie dla pacjenta według uznania Badacza).
  14. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >50% oceniana za pomocą echokardiogramu (ECHO) lub skanu wielobramkowej akwizycji (MUGA) udokumentowana w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

  15. Odpowiednia czynność hematologiczna i narządowa w ciągu 28 dni przed pierwszym badanym lekiem w dniu 1. cyklu 1, zdefiniowana w następujący sposób:

      1. Hematologiczne: liczba białych krwinek (WBC) > 3,0 x 109/l, bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1,5 x 109/l, liczba płytek krwi ≥ 100 x 103/μl (pacjenci ze stabilną liczbą płytek krwi od 75 do 100 x 103/l) μL może być włączony za zgodą monitora medycznego), a hemoglobina (Hb) > 9,0 g/dL.
      2. wątroba: albumina w surowicy ≥ 3 g/dl; Bilirubina całkowita ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (× GGN) (≤ 3 x GGN w przypadku choroby Gilberta); transaminazy asparaginianowej (AST) i transaminazy alaninowej (ALT) ≤ 2,5 × GGN (w przypadku przerzutów do wątroby ≤ 5 × GGN); fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5 × GGN (≤ 5 × GGN w przypadku przerzutów do wątroby i (lub) kości).
      3. Nerki: Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min na podstawie oszacowania współczynnika przesączania kłębuszkowego Cockcrofta-Gaulta.
      4. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x GGN, chyba że przyjmuje się leki, o których wiadomo, że zmieniają INR i (lub) aPTT.
  16. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy na 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia i kolejny test potwierdzający w 1. dniu (C1D1) przed otrzymaniem pierwszej dawki i muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych). lub stosować medycznie akceptowalną metodę antykoncepcji w trakcie badania i do 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz wyrazić zgodę na powstrzymanie się od oddawania komórek jajowych w tym samym okresie.
  17. Mężczyźni, których partnerki mogą zajść w ciążę, muszą zachować abstynencję lub stosować medycznie akceptowalną metodę antykoncepcji w okresie leczenia i do 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci zostaną wykluczeni z badania, jeśli spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów:

  1. Niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji.

  2. Wcześniejsza ekspozycja na margetuksymab, kapecytabinę lub inną fluoropirymidynę [np. 5-fluorouracyl] lub jakikolwiek inhibitor kinazy tyrozynowej HER2 (TKI) tukatynib i/lub podwójne TKI HER2/receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) (lapatynib, neratynib, afatynib itp.). ) z wyjątkiem następujących warunków:

     1. Lapatynib co najmniej 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (z wyjątkiem przypadków, gdy lapatynib był podawany przez ≤ 21 dni i został przerwany z powodów innych niż postęp choroby lub ciężka toksyczność);
     2. Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali kapecytabinę w ramach leczenia uzupełniającego lub neoadiuwantowego co najmniej 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (z wyjątkiem przypadków, w których kapecytabinę podawano przez ≤ 21 dni i przerwano z powodów innych niż postęp choroby lub ciężka toksyczność).
  3. Obecność raka opon mózgowo-rdzeniowych lub choroby opon mózgowo-rdzeniowych.
  4. Radioterapia pozaczaszkowa w ciągu 14 dni (siedem dni w przypadku radioterapii paliatywnej o ograniczonym polu) przed włączeniem do badania lub pacjenci, u których toksyczność związana z radioterapią nie powróciła do stopnia ≤ 1.
  5. Poważna operacja (zdefiniowana jako wymagająca znieczulenia ogólnego) lub znaczny uraz urazowy w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania (28 dni w przypadku resekcji chirurgicznej mózgu) lub pacjenci, którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych żadnej poważnej operacji.
  6. Pacjenci mają współistniejący nowotwór złośliwy lub nowotwór złośliwy w ciągu pięciu lat od włączenia do badania, z wyjątkiem raka in situ szyjki macicy, nieczerniakowego raka skóry lub raka macicy w stadium I. W przypadku innych nowotworów, które uważa się za obarczone niskim ryzykiem nawrotu, wymagana jest dyskusja z Monitorem Medycznym Sponsora.
  7. Leczenie zatwierdzoną lub eksperymentalną terapią przeciwnowotworową w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanych leków.
  8. Historia wcześniejszego allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego, komórek macierzystych lub narządu miąższowego.
  9. Leczenie ogólnoustrojowymi steroidami (np. ≥ 10 mg prednizonu dziennie lub równoważne) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Dozwolona jest standardowa premedykacja margetuksymabem oraz miejscowe podanie steroidów.
  10. Obecnie znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Kwalifikują się pacjenci z przebytym zakażeniem HBV lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B [HBcAb], któremu towarzyszy ujemny wynik testu HBV DNA). Pacjenci z dodatnim wynikiem na przeciwciała HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV.
  11. Aktywna niekontrolowana infekcja w momencie rejestracji.
  12. Wrodzony zespół długiego QT lub przesiewowy odstęp QT skorygowany za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 480 milisekund.

  13. Pacjenci z klinicznie istotną chorobą sercowo-naczyniową, w tym między innymi z którąkolwiek z poniższych:

      1. Udar, przemijający atak niedokrwienny, niestabilna dusznica bolesna lub udokumentowany zawał mięśnia sercowego w ciągu sześciu miesięcy przed włączeniem do badania.
      2. Objawowe zapalenie osierdzia lub klinicznie istotny wysięk w osierdziu lub zapalenie mięśnia sercowego.
      3. Udokumentowana zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association).
      4. Niekontrolowane, uporczywe nadciśnienie definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi > 160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg.

  14. Pacjenci mają jedną z następujących nieprawidłowości przewodzenia serca:

      1. Komorowe zaburzenia rytmu, z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych.
      2. Arytmie nadkomorowe i węzłowe wymagające stymulatora lub niekontrolowane lekami.
      3. Zaburzenia przewodzenia wymagające rozrusznika serca.
      4. Inne zaburzenia rytmu serca niekontrolowane lekami.
  15. Pacjenci cierpią na jakiekolwiek inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane schorzenie, które w ocenie badacza stanowiłoby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym.
  16. Pacjenci z chorobami płuc wymagającymi ciągłej tlenoterapii.
  17. Historia zespołu złego wchłaniania lub innego stanu, który mógłby zakłócać wchłanianie dojelitowe lub powodować niezdolność lub niechęć do połykania tabletek.
  18. Szczepienie jakąkolwiek szczepionką zawierającą żywe wirusy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
  19. Znana nadwrażliwość na rekombinowane białka lub na jakąkolwiek substancję pomocniczą zawartą w preparacie leku dla margetuksymabu, tukatynibu lub kapecytabiny.
  20. Stosowanie silnych inhibitorów cytochromu P450 2C8 (CYP2C8) w ciągu dwóch tygodni lub stosowanie silnych induktorów cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) lub CYP2C8 w ciągu pięciu dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Induktory CYP3A4 lub CYP2C8 oraz inhibitory CYP2C8 są również zabronione jako leki towarzyszące w ciągu dwóch tygodni od przerwania leczenia tukatynibem. Należy unikać stosowania wrażliwych substratów CYP3A na dwa tygodnie przed włączeniem do badania i podczas leczenia w ramach badania.
  21. Wymagają leczenia warfaryną lub innymi pochodnymi kumaryny (antykoagulanty inne niż kumaryna są dozwolone).
  22. Znany niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej.
  23. Ciąża, karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę w trakcie badania lub w ciągu 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków.
  24. Jednoczesny udział w innym badaniu klinicznym, z wyjątkiem innych badań translacyjnych.