Margetuximab más tucatinib y capecitabina en el cáncer de mama metastásico HER2 positivo (MARGARET)

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para la inscripción en el estudio:

  1. Formulario de consentimiento informado (ICF) firmado antes de participar en cualquier actividad relacionada con el estudio.
  2. Pacientes masculinos o femeninos ≥ 18 años en el momento de la firma del ICF.
  3. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
  4. Esperanza de vida de ≥ 16 semanas.

  5. Cáncer de mama HER2 positivo confirmado histológicamente de acuerdo con las pautas de 2018 de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica/Colegio de Patólogos Estadounidenses (ASCO/CAP) según las pruebas locales en la biopsia analizada más reciente.

     Nota: No se requiere confirmación central del estado HER2 positivo para ingresar al estudio. Sin embargo, se deben enviar bloques de tejido o portaobjetos para confirmar la positividad de HER2 por un laboratorio central designado por el Patrocinador retrospectivamente.

  6. Los tumores pueden ser receptores de estrógeno (ER)/receptor de progesterona (PgR) positivos o negativos.

  7. Progresión de la enfermedad después de la última terapia sistémica documentada por tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN).

     Nota: La elevación exclusiva del marcador tumoral no se considerará suficiente para el diagnóstico de progresión de la enfermedad.

  8. Genotipo de línea germinal CD16A de baja afinidad confirmado centralmente (F/F o F/V).
  9. Enfermedad medible según criterios RECIST v.1.1.

  10. Haber recibido tratamiento con al menos uno y no más de tres regímenes de tratamiento dirigidos a HER2 en general para CMM o localmente avanzado no resecable. La terapia adyuvante o neoadyuvante más temprana dirigida a HER2 para una enfermedad más limitada se considerará como uno de los regímenes previos requeridos si el desarrollo de enfermedad metastásica o localmente avanzada no resecable ocurrió dentro de un período de 6 meses después de completar la terapia anti-HER2. En cualquier caso, los pacientes deben haber recibido tratamiento previo con cualquier anticuerpo anti-HER2 conjugado (ADC) en el entorno (neo)adyuvante o metastásico.

      Nota: Los pacientes elegibles deben haber progresado o seguido la línea de terapia más reciente. Las interrupciones de dosis, los retrasos, las pausas durante la terapia anterior o los cambios en la terapia para controlar la toxicidad no constituirán una nueva línea de terapia siempre que no haya progresión de la enfermedad.

  11. Voluntad y capacidad para proporcionar una biopsia tumoral al ingreso al estudio y después de la progresión de tejidos metastásicos o primarios para realizar estudios exploratorios. Si no es factible, la elegibilidad del paciente debe ser evaluada por una persona designada calificada por el Patrocinador.

      Nota: Los sujetos para quienes no se puede obtener una biopsia del tumor (p. ej., tumor inaccesible o problema de seguridad del sujeto) pueden enviar material patológico de archivo de sitios metastásicos o primarios, pero se debe obtener la biopsia del tumor más reciente del paciente cuando esté disponible en ambos momentos.

  12. Inclusión de metástasis en el sistema nervioso central (SNC); según las imágenes cerebrales de detección (CT o MRI), los pacientes deben tener uno de los siguientes:

      1. Sin evidencia de metástasis cerebrales;
      2. Metástasis del SNC no tratadas y asintomáticas que no necesitan tratamiento local inmediato. Los pacientes con lesiones no tratadas >2,0 cm en la resonancia magnética cerebral con contraste de detección requieren análisis y aprobación del monitor médico antes de la inscripción.
      3. Los pacientes con antecedentes de lesiones del SNC evaluables por RECIST v1.1 son elegibles si han sido tratados definitivamente con terapia local, no progresan y no reciben anticonvulsivantes ni esteroides. Es obligatorio un período de lavado específico desde el final de la terapia local para las lesiones del SNC hasta la primera dosis del tratamiento del estudio (una semana para la radiocirugía estereotáctica, tres semanas para la radioterapia total del cerebro y cuatro semanas para la resección quirúrgica).
  13. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de la terapia anticancerígena previa a un grado ≤ 1 según lo determinado por los criterios de la versión 5.0 de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (CTCAE, por sus siglas en inglés) (excepto la alopecia u otras toxicidades que no se consideran un riesgo de seguridad para el paciente a discreción del investigador).
  14. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > 50 % evaluada mediante ecocardiograma (ECHO) o escaneo de adquisición multigated (MUGA) documentado dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

  15. Función hematológica y orgánica adecuada dentro de los 28 días anteriores al primer tratamiento del estudio en el Día 1 del Ciclo 1, definida por lo siguiente:

      1. Hematológicos: Recuento de glóbulos blancos (WBC) > 3,0 x 109/L, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1,5 x 109/L, recuento de plaquetas ≥ 100 x 103/μL (pacientes con recuento de plaquetas estable de 75-100 x 103/ μL puede incluirse con la aprobación del monitor médico), y hemoglobina (Hb) > 9,0 g/dL.
      2. Hepático: Albúmina sérica ≥ 3 g/dL; Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (× ULN) (≤ 3 x ULN en el caso de la enfermedad de Gilbert); aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN (en el caso de metástasis hepáticas ≤ 5 × ULN); fosfatasa alcalina (FA) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN en el caso de metástasis hepáticas y/o óseas).
      3. Renal: creatinina sérica < 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min según la estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockcroft-Gault.
      4. Cociente internacional normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, a menos que esté tomando medicamentos que se sabe que alteran el INR y/o el aPTT.
  16. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa 1 semana antes del inicio del tratamiento y una prueba de confirmación adicional el día 1 (C1D1) antes de recibir la primera dosis, y deben aceptar permanecer abstinentes (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar un método anticonceptivo médicamente aceptable durante el estudio y hasta 7 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, y aceptar abstenerse de donar óvulos durante este mismo período.
  17. Los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben permanecer abstinentes o utilizar un método anticonceptivo médicamente aceptable durante el período de tratamiento y hasta 7 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes serán excluidos del estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios:

  1. Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.

  2. Exposición previa a margetuximab, capecitabina u otra fluoropirimidina [p. ej., 5-fluorouracilo] o cualquier inhibidor de la tirosina cinasa (TKI) HER2 tucatinib y/o HER2/receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) TKI (lapatinib, neratinib, afatinib, etc.) ) excepto por las siguientes condiciones:

     1. Lapatinib al menos 12 meses antes de comenzar el tratamiento del estudio (excepto en los casos en que se administró lapatinib durante ≤ 21 días y se interrumpió por razones distintas a la progresión de la enfermedad o toxicidad grave);
     2. Los pacientes que hayan recibido capecitabina como tratamiento adyuvante o neoadyuvante al menos 12 meses antes de comenzar el tratamiento del estudio son elegibles (excepto en los casos en que se administró capecitabina durante ≤ 21 días y se interrumpió por razones distintas a la progresión de la enfermedad o toxicidad grave).
  3. Presencia de meningitis carcinomatosa o enfermedad leptomeníngea.
  4. Radioterapia extracraneal dentro de los 14 días (siete días para radioterapia paliativa de campo limitado) antes de la inscripción en el estudio, o pacientes que no se han recuperado de las toxicidades relacionadas con la radioterapia hasta el grado ≤ 1.
  5. Cirugía mayor (definida como la que requiere anestesia general) o lesión traumática importante dentro de los 14 días desde el inicio del tratamiento del estudio (28 días para la resección quirúrgica cerebral), o pacientes que no se han recuperado de los efectos secundarios de ninguna cirugía mayor.
  6. Los pacientes tienen una neoplasia maligna concurrente o neoplasia maligna dentro de los cinco años posteriores a la inscripción en el estudio, con la excepción de carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma de piel no melanoma o cáncer de útero en estadio I. Para otros cánceres que se consideran de bajo riesgo de recurrencia, se requiere una discusión con el Monitor Médico del Patrocinador.
  7. Tratamiento con terapia contra el cáncer aprobada o en investigación dentro de los 14 días anteriores al inicio de los medicamentos del estudio.
  8. Antecedentes de trasplante alogénico previo de médula ósea, células madre u órganos sólidos.
  9. Tratamiento con esteroides sistémicos (por ejemplo, ≥ 10 mg de prednisona por día o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Se permite la premedicación estándar para margetuximab y aplicaciones tópicas de esteroides.
  10. Infección actual conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). Los pacientes con infección previa por VHB o infección por VHB resuelta (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] negativa y una prueba de anticuerpo central de hepatitis B [HBcAb] positiva, acompañada de una prueba de ADN de VHB negativa) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC.
  11. Infección activa no controlada en el momento de la inscripción.
  12. Síndrome de QT prolongado congénito o intervalo QT de cribado corregido mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 milisegundos.

  13. Pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye, entre otros, cualquiera de los siguientes:

      1. Accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, angina de pecho inestable o infarto de miocardio documentado dentro de los seis meses anteriores al ingreso al estudio.
      2. Pericarditis sintomática o derrame pericárdico clínicamente significativo o miocarditis.
      3. Insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association).
      4. Hipertensión persistente no controlada definida como presión arterial sistólica > 160 mmHg o presión arterial diastólica > 100 mmHg.

  14. Los pacientes tienen cualquiera de las siguientes anomalías de la conducción cardíaca:

      1. Arritmias ventriculares excepto las contracciones ventriculares prematuras benignas.
      2. Arritmias supraventriculares y nodales que requieran marcapasos o no se controlen con medicación.
      3. Alteración de la conducción que requiere un marcapasos.
      4. Otras arritmias cardíacas no controladas con medicación.
  15. Los pacientes tienen cualquier otra afección médica grave y/o no controlada concurrente que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico.
  16. Pacientes con enfermedad pulmonar que requieran oxigenoterapia continua.
  17. Antecedentes de síndrome de malabsorción u otra afección que podría interferir con la absorción enteral o resultar en la incapacidad o falta de voluntad para tragar pastillas.
  18. Vacunación con cualquier vacuna de virus vivo dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
  19. Hipersensibilidad conocida a las proteínas recombinantes o a cualquier excipiente contenido en la formulación del fármaco para margetuximab, tucatinib o capecitabina.
  20. Uso de inhibidores potentes del citocromo P450 2C8 (CYP2C8) en las dos semanas, o uso de inductores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) o CYP2C8 en los cinco días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los inductores de CYP3A4 o CYP2C8 y los inhibidores de CYP2C8 también están prohibidos como medicamentos concomitantes dentro de las dos semanas posteriores a la interrupción del tratamiento con tucatinib. Debe evitarse el uso de sustratos sensibles de CYP3A dos semanas antes de la inscripción y durante el tratamiento del estudio.
  21. Requiere terapia con warfarina u otros derivados cumarínicos (se permiten anticoagulantes no cumarínicos).
  22. Tener deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa.
  23. Embarazada, amamantando o con la intención de quedar embarazada durante el estudio o dentro de los 30 días posteriores a la última dosis de los tratamientos del estudio.
  24. Participación concurrente en otro ensayo clínico, excepto otros estudios traslacionales.