Margetuximab Plus Tucatinib a Capecitabin u HER2-pozitivního metastatického karcinomu prsu (MARGARET)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení, aby byli způsobilí pro zařazení do studie:

  1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu (ICF) před účastí na jakékoli činnosti související se studiem.
  2. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 let v době podpisu ICF.
  3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
  4. Očekávaná délka života ≥ 16 týdnů.

  5. Histologicky potvrzený HER2-pozitivní karcinom prsu podle pokynů American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) 2018 na základě lokálního testování na nejnovější analyzované biopsii.

     Poznámka: Pro vstup do studie není vyžadováno centrální potvrzení HER2-pozitivního stavu. Tkáňové bloky nebo sklíčka však musí být retrospektivně předloženy k potvrzení pozitivity HER2 centrální laboratoří určenou sponzorem.

  6. Nádory mohou být estrogenní receptor (ER)/progesteronový receptor (PgR) pozitivní nebo negativní.

  7. Progrese onemocnění po poslední systémové terapii dokumentovaná počítačovou tomografií (CT) nebo magnetickou rezonancí (MRI).

     Poznámka: Exkluzivní zvýšení nádorového markeru nebude považováno za dostatečné pro diagnostiku progrese onemocnění.

  8. Centrálně potvrzený zárodečný genotyp CD16A s nízkou afinitou (F/F nebo F/V).
  9. Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v.1.1.

  10. Absolvovala léčbu alespoň jedním a ne více než třemi léčebnými režimy cílenými na HER2 celkově pro neresekovatelné lokálně pokročilé nebo MBC. Dřívější adjuvantní nebo neoadjuvantní léčba zaměřená na HER2 u omezenějšího onemocnění bude považována za jeden z požadovaných předchozích režimů, pokud se během 6 měsíců po dokončení léčby anti-HER2 objevil rozvoj neresekovatelného lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění. V každém případě musí být pacienti předem léčeni jakýmkoli konjugátem anti-HER2 protilátka lék (ADC) v (neo)adjuvantní nebo metastatické léčbě.

      Poznámka: Vhodní pacienti musí progredovat na poslední linii terapie nebo ji sledovat. Přerušení dávkování, zpoždění, pauzy během předchozí terapie nebo změny v terapii ke zvládnutí toxicity nebudou představovat novou linii terapie, pokud nedojde k progresi onemocnění.

  11. Ochota a schopnost poskytnout biopsii nádoru při vstupu do studie a po progresi z metastatických nebo primárních tkání za účelem provedení explorativních studií. Pokud to není možné, měla by být způsobilost pacienta vyhodnocena kvalifikovaným zástupcem sponzora.

      Poznámka: Subjekty, u kterých nelze získat biopsii tumoru (např. nepřístupný tumor nebo obavy o bezpečnost subjektu), mohou odeslat archivní patologický materiál buď z metastatických nebo primárních lokalit, ale nejnovější biopsie tumoru od pacienta by měla být získána, pokud je k dispozici v obou časových bodech.

  12. zahrnutí metastáz do centrálního nervového systému (CNS); na základě screeningového zobrazování mozku (CT nebo MRI) musí mít pacienti jednu z následujících možností:

      1. Žádné známky mozkových metastáz;
      2. Neléčené a asymptomatické metastázy do CNS nevyžadující okamžitou lokální léčbu. Pacienti s neléčenými lézemi > 2,0 cm na screeningové kontrastní MRI mozku vyžadují před zařazením analýzu a schválení od lékařského monitoru.
      3. Pacienti s anamnézou lézí CNS hodnotitelných podle RECIST v1.1 jsou vhodní, pokud byli definitivně léčeni lokální terapií, neprogredují a nemají antikonvulziva a steroidy. Specifické vymývací období od ukončení lokální terapie lézí CNS do první dávky studijní léčby je povinné (jeden týden pro stereotaktickou radiochirurgii, tři týdny pro radiační terapii celého mozku a čtyři týdny pro chirurgickou resekci).
  13. Rozlišení všech akutních toxických účinků předchozí protinádorové léčby na stupeň ≤ 1, jak je stanoveno podle kritérií Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.5.0 National Cancer Institute (s výjimkou alopecie nebo jiných toxicit, které nejsou považovány za bezpečnostní riziko pro pacient podle uvážení zkoušejícího).
  14. Ejekční frakce levé komory (LVEF) > 50 %, jak bylo hodnoceno pomocí echokardiogramu (ECHO) nebo skenu s vícenásobnou akvizicí (MUGA) dokumentovaného během 28 dnů před první dávkou studijní léčby.

  15. Přiměřená hematologická a orgánová funkce během 28 dnů před první léčbou ve studii v cyklu 1, den 1, definovaná následovně:

      1. Hematologické: Počet bílých krvinek (WBC) > 3,0 x 109/l, absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1,5 x 109/l, počet destiček ≥ 100 x 103/μl (pacienti se stabilním počtem destiček od 75-100 x 103/ μl může být zahrnuto se souhlasem lékařského monitoru) a hemoglobin (Hb) > 9,0 g/dl.
      2. Jaterní: Sérový albumin ≥ 3 g/dl; Celkový bilirubin ≤ 1,5 násobek horní hranice normy (× ULN) (≤ 3 x ULN v případě Gilbertovy choroby); aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 2,5 × ULN (v případě jaterních metastáz ≤ 5 × ULN); alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN v případě jaterních a/nebo kostních metastáz).
      3. Renální: Sérový kreatinin < 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min na základě odhadu rychlosti glomerulární filtrace podle Cockcroft-Gaulta.
      4. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, pokud neužívají léky, o kterých je známo, že mění INR a/nebo aPTT.
  16. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru 1 týden před zahájením léčby a další potvrzovací test 1. den (C1D1) před podáním první dávky a musí souhlasit s tím, že zůstanou abstinují (zdrží se heterosexuálního styku). nebo používat lékařsky přijatelnou metodu antikoncepce během studie a až 7 měsíců po poslední dávce studovaného léku a souhlasit s tím, že se během stejného období zdrží darování vajíček.
  17. Muži s partnerkami ve fertilním věku musí během léčebného období a až 7 měsíců po poslední dávce studovaného léku zůstat abstinenti nebo používat lékařsky přijatelnou metodu antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti budou ze studie vyloučeni, pokud splňují některé z následujících kritérií:

  1. Neschopnost dodržet studijní a navazující postupy.

  2. Předchozí expozice margetuximabu, kapecitabinu nebo jinému fluoropyrimidinu [např. 5-fluorouracil] nebo jakémukoli inhibitoru HER2 tyrosinkinázy (TKI) tucatinibu a/nebo duálnímu HER2/receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) TKI (lapatinib, neratinib, afatinib atd. ) kromě následujících podmínek:

     1. lapatinib nejméně 12 měsíců před zahájením studijní léčby (s výjimkou případů, kdy byl lapatinib podáván po dobu ≤ 21 dnů a byl vysazen z jiných důvodů, než je progrese onemocnění nebo závažná toxicita);
     2. Vhodné jsou pacientky, které dostávaly kapecitabin jako adjuvantní nebo neoadjuvantní léčbu alespoň 12 měsíců před zahájením studijní léčby (s výjimkou případů, kdy byl kapecitabin podáván ≤ 21 dní a léčba byla přerušena z jiných důvodů, než je progrese onemocnění nebo závažná toxicita).
  3. Přítomnost karcinomatózní meningitidy nebo leptomeningeálního onemocnění.
  4. Extrakraniální radiační terapie během 14 dnů (sedm dnů pro paliativní radioterapii s omezeným polem) před zařazením do studie nebo pacienti, kteří se nezotabili z toxicit souvisejících s radioterapií na stupeň ≤ 1.
  5. Velký chirurgický zákrok (definovaný jako vyžadující celkovou anestezii) nebo významné traumatické poranění během 14 dnů od zahájení studijní léčby (28 dnů pro chirurgickou resekci mozku) nebo pacienti, kteří se nezotavili z vedlejších účinků žádné velké operace.
  6. Pacientky mají souběžnou malignitu nebo malignitu do pěti let od zařazení do studie s výjimkou karcinomu in situ děložního čípku, nemelanomového karcinomu kůže nebo karcinomu dělohy I. stadia. U ostatních druhů rakoviny, u kterých se předpokládá nízké riziko recidivy, je nutná konzultace s lékařským monitorem sponzora.
  7. Léčba schválenou nebo testovanou terapií rakoviny během 14 dnů před zahájením podávání studovaných léků.
  8. Historie předchozí alogenní transplantace kostní dřeně, kmenových buněk nebo pevných orgánů.
  9. Léčba systémovými steroidy (např. ≥ 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před zahájením studijní léčby. Standardní premedikace margetuximabu a lokální aplikace steroidů jsou povoleny.
  10. Současná známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV). Pacienti s prodělanou infekcí HBV nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako pacienti s negativním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a pozitivním testem na jádrové protilátky proti hepatitidě B [HBcAb], doprovázeni negativním testem HBV DNA) jsou způsobilí. Pacienti pozitivní na HCV protilátky jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce (PCR) je negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA).
  11. Aktivní nekontrolovaná infekce v době zápisu.
  12. Vrozený syndrom dlouhého QT nebo screeningový QT interval korigovaný pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) > 480 milisekund.

  13. Pacienti s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním, včetně, ale bez omezení na kterékoli z následujících:

      1. Cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, nestabilní angina pectoris nebo dokumentovaný infarkt myokardu během šesti měsíců před vstupem do studie.
      2. Symptomatická perikarditida nebo klinicky významný perikardiální výpotek nebo myokarditida.
      3. Dokumentované městnavé srdeční selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association).
      4. Nekontrolovaná, přetrvávající hypertenze definovaná jako systolický krevní tlak > 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg.

  14. Pacienti mají některou z následujících poruch srdečního vedení:

      1. Komorové arytmie kromě benigních předčasných komorových kontrakcí.
      2. Supraventrikulární a nodální arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky.
      3. Abnormalita vedení vyžadující kardiostimulátor.
      4. Jiná srdeční arytmie nekontrolovaná léky.
  15. Pacienti mají jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii.
  16. Pacienti s plicním onemocněním vyžadující kontinuální oxygenoterapii.
  17. Anamnéza malabsorpčního syndromu nebo jiného stavu, který by narušoval enterální absorpci nebo vedl k neschopnosti nebo neochotě polykat pilulky.
  18. Vakcinace jakoukoliv živou virovou vakcínou během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
  19. Známá přecitlivělost na rekombinantní proteiny nebo jakoukoli pomocnou látku obsaženou v lékové formě pro margetuximab, tucatinib nebo kapecitabin.
  20. Použití silných inhibitorů cytochromu P450 2C8 (CYP2C8) během dvou týdnů nebo použití silných induktorů cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) nebo CYP2C8 během pěti dnů před první dávkou studijní léčby. Induktory CYP3A4 nebo CYP2C8 a inhibitory CYP2C8 jsou rovněž zakázány jako souběžná medikace do dvou týdnů po ukončení léčby tucatinibem. Dva týdny před zařazením do studie a během léčby je třeba se vyhnout použití citlivých substrátů CYP3A.
  21. Vyžadovat terapii warfarinem nebo jinými kumarinovými deriváty (nekumarinová antikoagulancia jsou povolena).
  22. Známý nedostatek dihydropyrimidindehydrogenázy.
  23. Těhotné, kojící nebo zamýšlené otěhotnění během studie nebo do 30 dnů po poslední dávce studijní léčby.
  24. Souběžná účast v jiných klinických studiích, kromě jiných translačních studií.