Margetuximab Plus Tucatinib og Capecitabine i HER2-positiv metastatisk brystkræft (MARGARET)

Inklusionskriterier:

• Patienter skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at være berettiget til at blive tilmeldt undersøgelsen:

  1. Underskrevet Informed Consent Form (ICF) forud for deltagelse i undersøgelsesrelaterede aktiviteter.
  2. Mandlige eller kvindelige patienter ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelse af ICF.
  3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
  4. Forventet levetid på ≥ 16 uger.

  5. Histologisk bekræftet HER2-positiv brystkræft i henhold til American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) retningslinjer 2018 baseret på lokal test på den seneste analyserede biopsi.

     Bemærk: Central bekræftelse af HER2-positiv status er ikke påkrævet for adgang til studiet. Dog skal vævsblokke eller objektglas indsendes for at bekræfte HER2-positivitet af et sponsorudpeget centrallaboratorium retrospektivt.

  6. Tumorer kan være østrogenreceptor (ER)/progesteronreceptor (PgR) positive eller negative.

  7. Sygdomsprogression efter sidste systemisk terapi dokumenteret ved computeriseret tomografi (CT) scanning eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI).

     Bemærk: Eksklusiv tumormarkørforhøjelse vil ikke blive betragtet som tilstrækkelig til diagnosticering af sygdomsprogression.

  8. Centralt bekræftet CD16A-kimlinjegenotype med lav affinitet (F/F eller F/V).
  9. Målbar sygdom i henhold til RECIST v.1.1 kriterier.

  10. Har modtaget behandling med mindst én og ikke mere end tre HER2-målrettede behandlingsregimer samlet for ikke-operable lokalt fremskreden eller MBC. Tidligere adjuverende eller neoadjuverende HER2-målrettet behandling for mere begrænset sygdom vil blive betragtet som en af ​​de påkrævede forudgående regimer, hvis udviklingen af ​​inoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom opstod inden for en 6-måneders periode efter afslutning af anti-HER2-behandling. Under alle omstændigheder skal patienterne have modtaget forudgående behandling med ethvert anti-HER2-antistoflægemiddelkonjugat (ADC) i (neo)adjuverende eller metastaserende omgivelser.

      Bemærk: Kvalificerede patienter skal have udviklet sig på eller efter den seneste behandlingslinje. Dosisafbrydelser, forsinkelser, pauser under tidligere behandling eller ændringer i behandling for at håndtere toksicitet vil ikke udgøre en ny behandlingslinje, forudsat at sygdomsprogression ikke fandt sted.

  11. Vilje til og evne til at give en tumorbiopsi ved studiestart og efter progression fra enten metastatisk eller primært væv for at udføre eksplorative undersøgelser. Hvis det ikke er muligt, bør patientens berettigelse vurderes af en sponsors kvalificeret udpeget person.

      Bemærk: Forsøgspersoner, for hvem tumorbiopsi ikke kan opnås (f.eks. utilgængelig tumor eller betænkeligheder ved emnesikkerhed), kan indsende arkivpatologisk materiale fra enten metastatiske eller primære steder, men den seneste tumorbiopsi fra patienten bør indhentes, når den er tilgængelig på begge tidspunkter.

  12. Centralnervesystem (CNS) inklusion af metastaser; baseret på screening af hjernebilleddannelse (CT eller MR), skal patienter have en af ​​følgende:

      1. Ingen tegn på hjernemetastaser;
      2. Ubehandlede og asymptomatiske CNS-metastaser, der ikke kræver øjeblikkelig lokal terapi. Patienter med ubehandlede læsioner >2,0 cm på screening af kontrasthjerne-MR, kræver analyse og godkendelse fra den medicinske monitor før tilmelding.
      3. Patienter med CNS-læsioner i anamnesen, som kan vurderes af RECIST v1.1, er kvalificerede, hvis de er blevet endeligt behandlet med lokal terapi, er ikke-progresserende og ikke har antikonvulsiva og steroider. En specifik udvaskningsperiode fra afslutningen af ​​lokal terapi for CNS-læsioner til den første dosis af undersøgelsesbehandling er obligatorisk (en uge for stereotaktisk strålekirurgi, tre uger for helhjernestrålebehandling og fire uger for kirurgisk resektion).
  13. Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere anti-cancer terapi til grad ≤ 1 som bestemt af National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.5.0 kriterier (bortset fra alopeci eller andre toksiciteter, der ikke betragtes som en sikkerhedsrisiko for patienten efter Investigators skøn).
  14. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) på >50 % som vurderet ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition scan (MUGA) scanning dokumenteret inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling.

  15. Tilstrækkelig hæmatologisk og organfunktion inden for 28 dage før den første undersøgelsesbehandling på cyklus 1 dag 1, defineret ved følgende:

      1. Hæmatologisk: Antal hvide blodlegemer (WBC) > 3,0 x 109/L, absolut neutrofiltal (ANC) > 1,5 x 109/L, blodpladetal ≥ 100 x 103/μL (patienter med stabilt blodpladetal fra 75-100 x 103/ μL kan inkluderes med godkendelse af den medicinske monitor), og hæmoglobin (Hb) > 9,0 g/dL.
      2. Hepatisk: Serumalbumin ≥ 3 g/dL; Total bilirubin ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal (× ULN) (≤ 3 x ULN i tilfælde af Gilberts sygdom); aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (i tilfælde af levermetastaser ≤ 5 × ULN); alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN i tilfælde af lever- og/eller knoglemetastaser).
      3. Nyre: Serumkreatinin < 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min baseret på estimering af Cockcroft-Gault glomerulær filtrationshastighed.
      4. International normaliseret ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, medmindre det er på medicin, der vides at ændre INR og/eller aPTT.
  16. For kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest 1 uge før behandlingsstart og en yderligere bekræftelsestest på dag 1 (C1D1), før de får den første dosis, og skal acceptere at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller at bruge en medicinsk acceptabel præventionsmetode under undersøgelsen og op til 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet og acceptere at afstå fra at donere æg i samme periode.
  17. Mænd med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal forblive afholdende eller anvende en medicinsk acceptabel præventionsmetode i behandlingsperioden og op til 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis de opfylder et af følgende kriterier:

  1. Manglende evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer.

  2. Forudgående eksponering for margetuximab, capecitabin eller anden fluoropyrimidin [fx 5-fluorouracil] eller en hvilken som helst HER2 tyrosinkinasehæmmer (TKI) tucatinib og/eller dobbelt HER2/epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) TKI'er (lapatinib, neratinib, etc.). ) bortset fra følgende betingelser:

     1. Lapatinib mindst 12 måneder før start af undersøgelsesbehandling (undtagen i tilfælde, hvor lapatinib blev givet i ≤ 21 dage og blev seponeret af andre årsager end sygdomsprogression eller alvorlig toksicitet);
     2. Patienter, der har modtaget capecitabin til adjuverende eller neoadjuverende behandling mindst 12 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling er kvalificerede (undtagen i tilfælde, hvor capecitabin blev givet i ≤ 21 dage og blev seponeret af andre årsager end sygdomsprogression eller alvorlig toksicitet).
  3. Tilstedeværelse af carcinomatøs meningitis eller leptomeningeal sygdom.
  4. Ekstrakraniel strålebehandling inden for 14 dage (syv dage for palliativ strålebehandling med begrænset felt) før tilmelding til studiet, eller patienter, der ikke er kommet sig efter strålebehandlingsrelaterede toksiciteter til grad ≤ 1.
  5. Større operation (defineret som krævende generel anæstesi) eller betydelig traumatisk skade inden for 14 dage fra starten af ​​studiebehandlingen (28 dage til hjernekirurgisk resektion), eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkningerne af nogen større operation.
  6. Patienter har en samtidig malignitet eller malignitet inden for fem år efter studieindskrivning med undtagelse af carcinom in situ i livmoderhalsen, non-melanom hudcarcinom eller stadium I livmoderkræft. For andre kræftformer, der anses for at have en lav risiko for tilbagefald, er diskussion med sponsorens lægemonitor påkrævet.
  7. Behandling med godkendt eller afprøvende cancerterapi inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesmedicin.
  8. Anamnese med tidligere allogen knoglemarvs-, stamcelle- eller solid organtransplantation.
  9. Behandling med systemiske steroider (f.eks. ≥ 10 mg prednison pr. dag eller tilsvarende) eller andre immunsuppressive lægemidler inden for 14 dage før påbegyndelse af studiebehandling. Standard præmedicinering til margetuximab og topisk applikation af steroider er tilladt.
  10. Aktuel kendt infektion med humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV). Patienter med tidligere HBV-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som at have en negativ hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test og en positiv hepatitis B kerne antistof [HBcAb] test, ledsaget af en negativ HBV DNA test) er kvalificerede. Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA).
  11. Aktiv ukontrolleret infektion på tidspunktet for tilmelding.
  12. Medfødt langt QT-syndrom eller screenings-QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) > 480 millisekunder.

  13. Patienter med klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder men ikke begrænset til nogen af ​​følgende:

      1. Slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald, ustabil angina pectoris eller dokumenteret myokardieinfarkt inden for seks måneder før studiestart.
      2. Symptomatisk pericarditis eller klinisk signifikant pericardial effusion eller myocarditis.
      3. Dokumenteret kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV).
      4. Ukontrolleret, vedvarende hypertension defineret som systolisk blodtryk > 160 mmHg eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg.

  14. Patienter har nogen af ​​følgende hjerteledningsabnormiteter:

      1. Ventrikulære arytmier bortset fra benigne præmature ventrikulære kontraktioner.
      2. Supraventrikulære og nodale arytmier, der kræver en pacemaker eller ikke kontrolleres med medicin.
      3. Ledningsabnormitet, der kræver en pacemaker.
      4. Anden hjertearytmi, der ikke kontrolleres med medicin.
  15. Patienter har enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, som efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse.
  16. Patienter med lungesygdomme, der kræver kontinuerlig iltbehandling.
  17. Anamnese med malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre enteral absorption eller resulterer i manglende evne eller vilje til at sluge piller.
  18. Vaccination med enhver levende virusvaccine inden for 28 dage før påbegyndelse af studiebehandling.
  19. Kendt overfølsomhed over for rekombinante proteiner eller ethvert hjælpestof indeholdt i lægemiddelformuleringen for margetuximab, tucatinib eller capecitabin.
  20. Brug af stærke cytokrom P450 2C8 (CYP2C8) hæmmere inden for to uger eller brug af stærke cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) eller CYP2C8 inducere inden for fem dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. CYP3A4- eller CYP2C8-inducere og CYP2C8-hæmmere er også forbudt som samtidig medicin inden for to uger efter seponering af tucatinib-behandling. Brug af følsomme CYP3A-substrater bør undgås to uger før optagelse og under undersøgelsesbehandling.
  21. Kræver behandling med warfarin eller andre coumarinderivater (ikke-cumarin antikoagulantia er tilladt).
  22. Har kendt dihydropyrimidin-dehydrogenase-mangel.
  23. Gravid, ammende eller har til hensigt at blive gravid under undersøgelsen eller inden for 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlinger.
  24. Samtidig deltagelse i andre kliniske forsøg, undtagen andre translationelle undersøgelser.