Margetuximab Plus Tucatinib e Capecitabina nel carcinoma mammario metastatico HER2-positivo (MARGARET)

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere idonei per l'arruolamento nello studio:

  1. Modulo di consenso informato (ICF) firmato prima della partecipazione a qualsiasi attività correlata allo studio.
  2. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni al momento della firma dell'ICF.
  3. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
  4. Aspettativa di vita ≥ 16 settimane.

  5. Carcinoma mammario HER2-positivo confermato istologicamente secondo le linee guida 2018 dell'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) sulla base di test locali sulla più recente biopsia analizzata.

     Nota: la conferma centrale dello stato HER2-positivo non è richiesta per l'ingresso nello studio. Tuttavia, i blocchi di tessuto o i vetrini devono essere inviati retrospettivamente per confermare la positività HER2 da un laboratorio centrale designato dallo sponsor.

  6. I tumori possono essere positivi o negativi al recettore degli estrogeni (ER)/recettore del progesterone (PgR).

  7. Progressione della malattia dopo l'ultima terapia sistemica documentata dalla tomografia computerizzata (TC) o dalla risonanza magnetica (MRI).

     Nota: l'elevazione esclusiva del marcatore tumorale non sarà considerata sufficiente per la diagnosi della progressione della malattia.

  8. Genotipo germinale CD16A a bassa affinità confermato centralmente (F/F o F/V).
  9. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST v.1.1.

  10. - Avere ricevuto un trattamento con almeno uno e non più di tre regimi terapeutici complessivamente mirati a HER2 per MBC localmente avanzato non resecabile. Una precedente terapia adiuvante o neoadiuvante mirata a HER2 per una malattia più limitata sarà considerata come uno dei regimi precedenti richiesti se lo sviluppo di una malattia localmente avanzata o metastatica non resecabile si è verificato entro un periodo di tempo di 6 mesi dopo il completamento della terapia anti-HER2. In ogni caso, i pazienti devono aver ricevuto un trattamento precedente con qualsiasi farmaco anticorpo coniugato (ADC) anti-HER2 in ambito (neo)adiuvante o metastatico.

      Nota: i pazienti idonei devono essere progrediti durante o dopo la linea di terapia più recente. Interruzioni della dose, ritardi, pause durante la terapia precedente o cambiamenti nella terapia per gestire la tossicità non costituiranno una nuova linea di terapia a condizione che non si sia verificata progressione della malattia.

  11. Disponibilità e capacità di fornire una biopsia del tumore all'ingresso nello studio e dopo la progressione da tessuti metastatici o primari al fine di eseguire studi esplorativi. Se non fattibile, l'idoneità del paziente deve essere valutata da un designato qualificato dello sponsor.

      Nota: i soggetti per i quali non è possibile ottenere la biopsia tumorale (ad es. Tumore inaccessibile o preoccupazione per la sicurezza del soggetto) possono inviare materiale patologico d'archivio da siti metastatici o primari, ma la biopsia tumorale più recente del paziente deve essere ottenuta quando disponibile in entrambi i punti temporali.

  12. Inclusione di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC); sulla base dell'imaging cerebrale di screening (TC o RM), i pazienti devono avere uno dei seguenti:

      1. Nessuna evidenza di metastasi cerebrali;
      2. Metastasi del SNC non trattate e asintomatiche che non necessitano di terapia locale immediata. Pazienti con lesioni non trattate> 2,0 cm sullo screening MRI cerebrale con contrasto, richiedono l'analisi e l'approvazione del monitor medico prima dell'arruolamento.
      3. I pazienti con anamnesi di lesioni del SNC valutabili mediante RECIST v1.1 sono idonei se sono stati definitivamente trattati con terapia locale, non progrediscono e non assumono anticonvulsivanti e steroidi. È obbligatorio un periodo di sospensione specifico dalla fine della terapia locale per le lesioni del SNC alla prima dose del trattamento in studio (una settimana per la radiochirurgia stereotassica, tre settimane per la radioterapia dell'intero cervello e quattro settimane per la resezione chirurgica).
  13. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti della precedente terapia antitumorale al grado ≤ 1 come determinato dai criteri del National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.5.0 (ad eccezione dell'alopecia o di altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza per paziente a discrezione dello sperimentatore).
  14. - Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >50% valutata mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multi-gate (MUGA) documentata entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

  15. Adeguata funzionalità ematologica e d'organo entro 28 giorni prima del primo trattamento in studio al Giorno 1 del Ciclo 1, definita come segue:

      1. Ematologici: conta leucocitaria (WBC) > 3,0 x 109/L, conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1,5 x 109/L, conta piastrinica ≥ 100 x 103/μL (pazienti con conta piastrinica stabile da 75-100 x 103/ μL possono essere inclusi con l'approvazione del monitor medico) ed emoglobina (Hb) > 9,0 g/dL.
      2. Epatico: albumina sierica ≥ 3 g/dL; Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (× ULN) (≤ 3 x ULN nel caso della malattia di Gilbert); aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (in caso di metastasi epatiche ≤ 5 × ULN); fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN in caso di metastasi epatiche e/o ossee).
      3. Renale: creatinina sierica < 1,5 × ULN o clearance della creatinina ≥ 50 mL/min sulla base della stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault.
      4. Rapporto normalizzato internazionale (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN a meno che non si assumano farmaci noti per alterare l'INR e/o l'aPTT.
  16. Per le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo a 1 settimana prima dell'inizio del trattamento e un ulteriore test di conferma il giorno 1 (C1D1) prima di ricevere la prima dose e devono accettare di rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico durante lo studio e fino a 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio e accettare di astenersi dal donare ovuli durante questo stesso periodo.
  17. Gli uomini con partner femminili in età fertile devono mantenere l'astinenza o utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico durante il periodo di trattamento e fino a 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

Criteri di esclusione:

• I pazienti saranno esclusi dallo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri:

  1. Incapacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up.

  2. Precedenti esposizioni a margetuximab, capecitabina o altre fluoropirimidine [ad esempio, 5-fluorouracile] o qualsiasi inibitore della tirosin-chinasi (TKI) HER2 tucatinib e/o doppio TKI HER2/recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) (lapatinib, neratinib, afatinib, ecc. ) ad eccezione delle seguenti condizioni:

     1. Lapatinib almeno 12 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio (tranne nei casi in cui lapatinib è stato somministrato per ≤ 21 giorni ed è stato interrotto per motivi diversi dalla progressione della malattia o dalla grave tossicità);
     2. Sono ammissibili i pazienti che hanno ricevuto capecitabina per il trattamento adiuvante o neoadiuvante almeno 12 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio (tranne nei casi in cui la capecitabina è stata somministrata per ≤ 21 giorni ed è stata interrotta per motivi diversi dalla progressione della malattia o dalla grave tossicità).
  3. Presenza di meningite carcinomatosa o malattia leptomeningea.
  4. Radioterapia extracranica entro 14 giorni (sette giorni per la radioterapia palliativa a campo limitato) prima dell'arruolamento nello studio o pazienti che non si sono ripresi dalle tossicità correlate alla radioterapia al grado ≤ 1.
  5. Chirurgia maggiore (definita come che richiede anestesia generale) o lesione traumatica significativa entro 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio (28 giorni per resezione chirurgica cerebrale) o pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di qualsiasi intervento chirurgico maggiore.
  6. - I pazienti hanno un tumore maligno o un tumore maligno concomitante entro cinque anni dall'arruolamento nello studio, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice, del carcinoma cutaneo non melanoma o del carcinoma uterino in stadio I. Per altri tumori considerati a basso rischio di recidiva, è necessaria la discussione con il Medical Monitor dello Sponsor.
  7. Trattamento con terapia antitumorale approvata o sperimentale entro 14 giorni prima dell'inizio dei farmaci in studio.
  8. Storia di precedente trapianto allogenico di midollo osseo, cellule staminali o organi solidi.
  9. Trattamento con steroidi sistemici (ad es. ≥ 10 mg di prednisone al giorno o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Sono consentite la premedicazione standard per margetuximab e le applicazioni topiche di steroidi.
  10. Infezione attualmente nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV). Sono idonei i pazienti con infezione da HBV pregressa o infezione da HBV risolta (definita come avente un test dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo [HBsAg] e un test dell'anticorpo centrale dell'epatite B positivo [HBcAb], accompagnato da un test del DNA dell'HBV negativo). I pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV.
  11. Infezione attiva incontrollata al momento dell'arruolamento.
  12. Sindrome congenita del QT lungo o intervallo QT di screening corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 480 millisecondi.

  13. Pazienti con malattie cardiovascolari clinicamente significative, inclusi ma non limitati a uno dei seguenti:

      1. Ictus, attacco ischemico transitorio, angina pectoris instabile o infarto del miocardio documentato entro sei mesi prima dell'ingresso nello studio.
      2. Pericardite sintomatica o versamento pericardico clinicamente significativo o miocardite.
      3. Insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association).
      4. Ipertensione incontrollata e persistente definita come pressione arteriosa sistolica > 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg.

  14. I pazienti presentano una delle seguenti anomalie della conduzione cardiaca:

      1. Aritmie ventricolari ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne.
      2. Aritmie sopraventricolari e nodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci.
      3. Anomalie di conduzione che richiedono un pacemaker.
      4. Altre aritmie cardiache non controllate con farmaci.
  15. - I pazienti presentano qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico.
  16. Pazienti con malattie polmonari che richiedono ossigenoterapia continua.
  17. Storia di sindrome da malassorbimento o altra condizione che potrebbe interferire con l'assorbimento enterale o provocare l'incapacità o la riluttanza a deglutire le pillole.
  18. Vaccinazione con qualsiasi vaccino a virus vivo entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
  19. Ipersensibilità nota alle proteine ​​ricombinanti o a qualsiasi eccipiente contenuto nella formulazione del farmaco per margetuximab, tucatinib o capecitabina.
  20. Uso di forti inibitori del citocromo P450 2C8 (CYP2C8) entro due settimane o uso di forti induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) o CYP2C8 entro cinque giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Anche gli induttori del CYP3A4 o del CYP2C8 e gli inibitori del CYP2C8 sono vietati come farmaci concomitanti entro due settimane dall'interruzione del trattamento con tucatinib. L'uso di substrati sensibili del CYP3A deve essere evitato due settimane prima dell'arruolamento e durante il trattamento in studio.
  21. Richiede terapia con warfarin o altri derivati ​​cumarinici (sono consentiti anticoagulanti non cumarinici).
  22. Deficit noto di diidropirimidina deidrogenasi.
  23. Gravidanza, allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza durante lo studio o entro 30 giorni dall'ultima dose dei trattamenti in studio.
  24. Partecipazione concomitante ad altri studi clinici, ad eccezione di altri studi traslazionali.