Margetuximab Plus Tucatinib och Capecitabin vid HER2-positiv metastaserad bröstcancer (MARGARET)

Inklusionskriterier:

• Patienter måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att vara kvalificerade för registrering i studien:

  1. Undertecknat formulär för informerat samtycke (ICF) innan deltagande i studierelaterade aktiviteter.
  2. Manliga eller kvinnliga patienter ≥ 18 år vid tidpunkten för signering av ICF.
  3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1.
  4. Förväntad livslängd på ≥ 16 veckor.

  5. Histologiskt bekräftad HER2-positiv bröstcancer enligt American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) riktlinjer 2018 baserat på lokala tester på den senast analyserade biopsi.

     Obs: Central bekräftelse på HER2-positiv status krävs inte för att komma in i studien. Däremot måste vävnadsblock, eller objektglas, skickas in för att bekräfta HER2-positivitet av ett sponsorutsett centrallaboratorium i efterhand.

  6. Tumörer kan vara positiva eller negativa för östrogenreceptorn (ER)/progesteronreceptorn (PgR).

  7. Sjukdomsprogression efter den senaste systemiska behandlingen dokumenterad med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT).

     Obs: Exklusiv tumörmarkörhöjning kommer inte att anses vara tillräcklig för diagnos av sjukdomsprogression.

  8. Centralt bekräftad CD16A könscellsgenotyp med låg affinitet (F/F eller F/V).
  9. Mätbar sjukdom enligt RECIST v.1.1 kriterier.

  10. Har fått behandling med minst en, och högst tre, HER2-inriktade behandlingsregimer totalt för inoperabel lokalt avancerad eller MBC. Tidigare adjuvant eller neoadjuvant HER2-inriktad behandling för mer begränsad sjukdom kommer att betraktas som en av de nödvändiga tidigare regimerna om utvecklingen av inoperabel lokalt avancerad eller metastaserande sjukdom inträffade inom en 6-månadersperiod efter avslutad anti-HER2-behandling. Under alla omständigheter måste patienter ha fått tidigare behandling med något anti-HER2-antikroppsläkemedelskonjugat (ADC) i (neo)adjuvant eller metastaserande miljö.

      Obs: Kvalificerade patienter måste ha utvecklats på eller efter den senaste behandlingslinjen. Dosavbrott, förseningar, pauser under tidigare behandling eller förändringar i behandlingen för att hantera toxicitet kommer inte att utgöra en ny behandlingslinje förutsatt att sjukdomsprogression inte inträffade.

  11. Vilja och förmåga att ge en tumörbiopsi vid studiestart och efter progression från antingen metastaserande eller primär vävnad för att utföra explorativa studier. Om det inte är möjligt bör patientens behörighet utvärderas av en sponsors kvalificerade representant.

      Obs: Försökspersoner för vilka tumörbiopsi inte kan erhållas (t.ex. otillgänglig tumör eller säkerhetsproblem) kan lämna in arkivpatologiskt material från antingen metastaserande eller primära platser, men den senaste tumörbiopsi från patienten bör erhållas när den är tillgänglig vid båda tidpunkterna.

  12. inkludering av metastaser från centrala nervsystemet (CNS); baserat på screening av hjärnavbildning (CT eller MRI) måste patienter ha något av följande:

      1. Inga tecken på hjärnmetastaser;
      2. Obehandlade och asymtomatiska CNS-metastaser som inte behöver omedelbar lokal terapi. Patienter med obehandlade lesioner >2,0 cm på screening av kontrasthjärna-MR, kräver analys och godkännande från medicinsk monitor före inskrivning.
      3. Patienter med anamnes på CNS-lesioner som kan bedömas med RECIST v1.1 är kvalificerade om de definitivt har behandlats med lokal terapi, inte fortskrider och inte har antikonvulsiva medel och steroider. En specifik tvättperiod från slutet av lokal terapi för CNS-lesioner till den första dosen av studiebehandling är obligatorisk (en vecka för stereotaktisk strålkirurgi, tre veckor för strålbehandling av hela hjärnan och fyra veckor för kirurgisk resektion).
  13. Upplösning av alla akuta toxiska effekter av tidigare anti-cancerterapi till grad ≤ 1 enligt kriterierna från National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.5.0 (förutom alopeci eller andra toxiciteter som inte anses vara en säkerhetsrisk för patienten efter utredarens gottfinnande).
  14. Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) på >50 % bedömd med ekokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition scan (MUGA) skanning dokumenterad inom 28 dagar före första dosen av studiebehandlingen.

  15. Adekvat hematologisk funktion och organfunktion inom 28 dagar före den första studiebehandlingen på cykel 1 dag 1, definierad av följande:

      1. Hematologiskt: Antal vita blodkroppar (WBC) > 3,0 x 109/L, absolut antal neutrofiler (ANC) > 1,5 x 109/L, trombocytantal ≥ 100 x 103/μL (patienter med stabilt antal trombocyter från 75-100 x 103/ μL kan inkluderas med godkännande av medicinsk monitor), och hemoglobin (Hb) > 9,0 g/dL.
      2. Lever: Serumalbumin ≥ 3 g/dL; Totalt bilirubin ≤ 1,5 gånger den övre normalgränsen (× ULN) (≤ 3 x ULN i fallet med Gilberts sjukdom); aspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT) ≤ 2,5 × ULN (i fallet med levermetastaser ≤ 5 × ULN); alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN vid lever- och/eller benmetastaser).
      3. Njure: Serumkreatinin < 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min baserat på uppskattning av glomerulär filtrationshastighet från Cockcroft-Gault.
      4. Internationellt normaliserat förhållande (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN såvida inte på medicin som är känd för att förändra INR och/eller aPTT.
  16. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest 1 vecka före behandlingsstart och ytterligare ett bekräftelsetest på dag 1 (C1D1) innan de får den första dosen, och måste gå med på att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller att använda en medicinskt godtagbar preventivmetod under studien och upp till 7 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, och samtycker till att avstå från att donera ägg under samma period.
  17. Män med kvinnliga partner i fertil ålder måste förbli abstinenta eller använda en medicinskt godtagbar preventivmetod under behandlingsperioden och upp till 7 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.

Exklusions kriterier:

• Patienter kommer att uteslutas från studien om de uppfyller något av följande kriterier:

  1. Oförmåga att följa studie- och uppföljningsrutiner.

  2. Tidigare exponering för margetuximab, capecitabin eller annan fluoropyrimidin [t.ex. 5-fluorouracil] eller någon HER2-tyrosinkinashämmare (TKI) tucatinib, och/eller dubbla HER2/epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) TKI (lapatinib, neratinib, etc.). ) förutom följande villkor:

     1. Lapatinib minst 12 månader före påbörjad studiebehandling (förutom i de fall då lapatinib gavs i ≤ 21 dagar och avbröts av andra skäl än sjukdomsprogression eller allvarlig toxicitet);
     2. Patienter som har fått capecitabin för adjuvant eller neoadjuvant behandling minst 12 månader innan studiebehandlingen påbörjades är berättigade (förutom i de fall då capecitabin gavs i ≤ 21 dagar och avbröts av andra skäl än sjukdomsprogression eller allvarlig toxicitet).
  3. Förekomst av karcinomatös meningit eller leptomeningeal sjukdom.
  4. Extrakraniell strålbehandling inom 14 dagar (sju dagar för palliativ strålbehandling med begränsat fält) före studieregistrering, eller patienter som inte har återhämtat sig från strålbehandlingsrelaterade toxiciteter till grad ≤ 1.
  5. Större operation (definierad som att kräva generell anestesi) eller betydande traumatisk skada inom 14 dagar från studiebehandlingens start (28 dagar för hjärnkirurgisk resektion), eller patienter som inte har återhämtat sig från biverkningarna av någon större operation.
  6. Patienter har en samtidig malignitet eller malignitet inom fem år efter inskrivningen av studien, med undantag för karcinom in situ i livmoderhalsen, icke-melanom hudkarcinom eller livmodercancer i stadium I. För andra cancerformer som anses ha låg risk för återfall krävs diskussion med sponsorns medicinska monitor.
  7. Behandling med godkänd eller undersökande cancerterapi inom 14 dagar före påbörjande av studieläkemedel.
  8. Historik om tidigare allogen benmärgs-, stamcells- eller solida organtransplantation.
  9. Behandling med systemiska steroider (t.ex. ≥ 10 mg prednison per dag eller motsvarande) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas. Standardpremedicinering för margetuximab och topikal applicering av steroider är tillåtna.
  10. Aktuell känd infektion med humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV). Patienter med tidigare HBV-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som att de har ett negativt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test och ett positivt hepatit B-kärnantikroppstest [HBcAb] tillsammans med ett negativt HBV-DNA-test) är berättigade. Patienter som är positiva för HCV-antikroppar är berättigade endast om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-ribonukleinsyra (RNA).
  11. Aktiv okontrollerad infektion vid tidpunkten för inskrivningen.
  12. Medfödd långt QT-syndrom eller screening-QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) > 480 millisekunder.

  13. Patienter med kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive men inte begränsat till något av följande:

      1. Stroke, övergående ischemisk attack, instabil angina pectoris eller dokumenterad hjärtinfarkt inom sex månader före studiestart.
      2. Symtomatisk perikardit eller kliniskt signifikant perikardiell utgjutning eller myokardit.
      3. Dokumenterad kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV).
      4. Okontrollerad, ihållande hypertoni definieras som systoliskt blodtryck > 160 mmHg eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg.

  14. Patienter har någon av följande hjärtöverledningsstörningar:

      1. Ventrikulära arytmier förutom benigna prematura kammarkontraktioner.
      2. Supraventrikulära och nodala arytmier som kräver pacemaker eller inte kontrolleras med medicin.
      3. Överledningsstörning som kräver pacemaker.
      4. Annan hjärtarytmi som inte kontrolleras med medicin.
  15. Patienter har något annat samtidig allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindikera patientens deltagande i den kliniska studien.
  16. Patienter med lungsjukdom som kräver kontinuerlig syrgasbehandling.
  17. Historik av malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa enteral absorption eller resulterar i oförmåga eller ovilja att svälja piller.
  18. Vaccination med något levande virusvaccin inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
  19. Känd överkänslighet mot rekombinanta proteiner eller något hjälpämne som ingår i läkemedelsformuleringen för margetuximab, tucatinib eller capecitabin.
  20. Användning av en stark cytokrom P450 2C8 (CYP2C8) hämmare inom två veckor, eller användning av en stark cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) eller CYP2C8 inducerare inom fem dagar före den första dosen av studiebehandlingen. CYP3A4- eller CYP2C8-inducerare och CYP2C8-hämmare är också förbjudna som samtidig medicinering inom två veckor efter avslutad behandling med tucatinib. Användning av känsliga CYP3A-substrat bör undvikas två veckor före inskrivning och under studiebehandling.
  21. Kräv terapi med warfarin eller andra kumarinderivat (icke-kumarinantikoagulanter är tillåtna).
  22. Har känd dihydropyrimidindehydrogenasbrist.
  23. Gravid, ammar eller har för avsikt att bli gravid under studien eller inom 30 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingar.
  24. Samtidigt deltagande i andra kliniska prövningar, förutom andra translationella studier.