Маргетуксимаб плюс тукатиниб и капецитабин при HER2-положительном метастатическом раке молочной железы (MARGARET)

Критерии включения:

• Пациенты должны соответствовать всем следующим критериям включения, чтобы иметь право на участие в исследовании:

  1. Подписанная форма информированного согласия (ICF) до участия в любых мероприятиях, связанных с исследованием.
  2. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет на момент подписания МКФ.
  3. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1.
  4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 16 недель.

  5. Гистологически подтвержденный HER2-положительный рак молочной железы в соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии/Колледжа американских патологоанатомов (ASCO/CAP) от 2018 г., основанными на локальном тестировании самой последней проанализированной биопсии.

     Примечание. Центральное подтверждение HER2-положительного статуса не требуется для включения в исследование. Тем не менее, блоки тканей или предметные стекла должны быть представлены для ретроспективного подтверждения положительного результата на HER2 в центральную лабораторию, назначенную Спонсором.

  6. Опухоли могут быть положительными или отрицательными по рецептору эстрогена (ER)/рецептору прогестерона (PgR).

  7. Прогрессирование заболевания после последней системной терапии, подтвержденное компьютерной томографией (КТ) или магнитно-резонансной томографией (МРТ).

     Примечание: исключительное повышение онкомаркера не будет считаться достаточным для диагностики прогрессирования заболевания.

  8. Централизованно подтвержденный низкоаффинный генотип зародышевой линии CD16A (F/F или F/V).
  9. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями RECIST v.1.1.

  10. Получили лечение по крайней мере одной и не более чем тремя схемами лечения, нацеленными на HER2, в целом для нерезектабельного местно-распространенного рака или МРМЖ. Более ранняя адъювантная или неоадъювантная HER2-таргетная терапия для более ограниченного заболевания будет рассматриваться как одна из необходимых предварительных схем, если развитие нерезектабельного местно-распространенного или метастатического заболевания произошло в течение 6-месячного периода времени после завершения анти-HER2-терапии. В любом случае пациенты должны пройти предварительное лечение любым конъюгатом антитела против HER2 с лекарственным средством (ADC) в (нео)адъювантном или метастатическом режиме.

      Примечание. Подходящие пациенты должны иметь прогресс на самой последней линии терапии или после нее. Перерывы в дозировании, отсрочки, паузы во время предыдущей терапии или изменения в терапии для контроля токсичности не представляют собой новую линию терапии при условии, что не произошло прогрессирования заболевания.

  11. Готовность и способность провести биопсию опухоли при включении в исследование и после прогрессирования из метастатических или первичных тканей для проведения поисковых исследований. Если это невозможно, правомочность пациента должна быть оценена уполномоченным лицом Спонсора.

      Примечание. Субъекты, у которых невозможно получить биопсию опухоли (например, недоступная опухоль или проблема безопасности субъекта), могут предоставить архивный патологический материал либо из метастатических, либо из первичных очагов, но следует получить самую последнюю биопсию опухоли у пациента, если она доступна в обе временные точки.

  12. включение метастазов в центральную нервную систему (ЦНС); На основании скрининга изображений головного мозга (КТ или МРТ) пациенты должны иметь одно из следующих состояний:

      1. Нет признаков метастазов в головной мозг;
      2. Нелеченые и бессимптомные метастазы в ЦНС, не требующие немедленной местной терапии. Пациентам с невылеченными поражениями >2,0 см при скрининговой МРТ головного мозга с контрастом перед включением в исследование требуется анализ и одобрение медицинского наблюдателя.
      3. Пациенты с поражениями ЦНС в анамнезе, которые оцениваются по RECIST v1.1, имеют право на участие, если они прошли окончательное лечение местной терапией, не прогрессируют и не принимают противосудорожные препараты и стероиды. Определенный период вымывания от окончания местной терапии поражений ЦНС до первой дозы исследуемого препарата является обязательным (одна неделя для стереотаксической радиохирургии, три недели для лучевой терапии всего головного мозга и четыре недели для хирургической резекции).
  13. Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей противораковой терапии до степени ≤ 1 в соответствии с критериями Общей терминологии Национального института рака для нежелательных явлений (CTCAE) v.5.0 (за исключением алопеции или других токсических эффектов, не считающихся риском безопасности для пациента по усмотрению исследователя).
  14. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > 50% по оценке с помощью эхокардиограммы (ЭХО) или сканирования с множественным входом (MUGA), зарегистрированная в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.

  15. Адекватная гематологическая функция и функция органов в течение 28 дней до первого исследуемого лечения в цикле 1, день 1, определяется следующим образом:

      1. Гематологические: количество лейкоцитов (WBC) > 3,0 x 109/л, абсолютное количество нейтрофилов (ANC) > 1,5 x 109/л, количество тромбоцитов ≥ 100 x 103/мкл (пациенты со стабильным количеством тромбоцитов от 75-100 x 103/л). мкл могут быть включены с одобрения медицинского наблюдателя), а гемоглобин (Hb) > 9,0 г/дл.
      2. Печень: сывороточный альбумин ≥ 3 г/дл; Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (× ВГН) (≤ 3 х ВГН в случае болезни Жильбера); аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН (в случае метастазов в печень ≤ 5 × ВГН); щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 × ВГН (≤ 5 × ВГН в случае метастазов в печень и/или кости).
      3. Почки: креатинин сыворотки <1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин на основании оценки скорости клубочковой фильтрации по методу Кокрофта-Голта.
      4. Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН, если только не принимается лекарство, известное как изменяющее МНО и/или аЧТВ.
  16. Для женщин детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность за 1 неделю до начала лечения и дополнительный подтверждающий тест в День 1 (C1D1) до получения первой дозы, и они должны согласиться оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов). или использовать приемлемый с медицинской точки зрения метод контрацепции во время исследования и в течение 7 месяцев после последней дозы исследуемого препарата и согласиться воздерживаться от донорства яйцеклеток в течение этого же периода.
  17. Мужчины с партнершами детородного возраста должны воздерживаться от употребления наркотиков или использовать приемлемый с медицинской точки зрения метод контрацепции в течение периода лечения и до 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Пациенты будут исключены из исследования, если они соответствуют любому из следующих критериев:

  1. Неспособность соблюдать процедуры обучения и последующего наблюдения.

  2. Предшествующее применение маргетуксимаба, капецитабина или других фторпиримидинов [например, 5-фторурацила] или любого ингибитора тирозинкиназы HER2 (TKI) тукатиниба и/или двойных TKI HER2/рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) (лапатиниб, нератиниб, афатиниб и т. ) за исключением следующих условий:

     1. Лапатиниб не менее чем за 12 месяцев до начала исследуемого лечения (за исключением случаев, когда лапатиниб применялся в течение ≤ 21 дня и был прекращен по причинам, отличным от прогрессирования заболевания или тяжелой токсичности);
     2. Пациенты, получавшие капецитабин в качестве адъювантной или неоадъювантной терапии по крайней мере за 12 месяцев до начала исследуемого лечения, имеют право на участие (за исключением случаев, когда капецитабин назначался в течение ≤ 21 дня и был прекращен по причинам, отличным от прогрессирования заболевания или тяжелой токсичности).
  3. Наличие карциноматозного менингита или лептоменингеальной болезни.
  4. Экстракраниальная лучевая терапия в течение 14 дней (семь дней для паллиативной лучевой терапии с ограниченным полем) до включения в исследование или пациенты, которые не оправились от токсичности, связанной с лучевой терапией, до степени ≤ 1.
  5. Обширное хирургическое вмешательство (определяемое как требующее общей анестезии) или серьезное травматическое повреждение в течение 14 дней с начала исследуемого лечения (28 дней для хирургической резекции головного мозга) или пациенты, которые не оправились от побочных эффектов какой-либо серьезной операции.
  6. Пациенты имеют сопутствующее злокачественное новообразование или злокачественное новообразование в течение пяти лет после включения в исследование, за исключением карциномы in situ шейки матки, немеланомной карциномы кожи или рака матки I стадии. Для других видов рака, риск рецидива которых считается низким, требуется обсуждение с медицинским монитором спонсора.
  7. Лечение одобренным или исследуемым противораковым средством в течение 14 дней до начала приема исследуемых препаратов.
  8. История предшествующей аллогенной трансплантации костного мозга, стволовых клеток или паренхиматозных органов.
  9. Лечение системными стероидами (например, ≥ 10 мг преднизолона в день или эквивалент) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до начала исследуемого лечения. Допускается стандартная премедикация маргетуксимабом и местное применение стероидов.
  10. Текущая известная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС). Пациенты с перенесенной инфекцией ВГВ или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие отрицательного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] и положительный тест на ядерные антитела к гепатиту В [HBcAb] в сопровождении отрицательного теста на ДНК ВГВ) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.
  11. Активная неконтролируемая инфекция на момент зачисления.
  12. Врожденный синдром удлиненного интервала QT или скрининговый интервал QT, скорректированный с помощью формулы Фридериции (QTcF) > 480 миллисекунд.

  13. Пациенты с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием, включая, но не ограничиваясь любым из следующего:

      1. Инсульт, транзиторная ишемическая атака, нестабильная стенокардия или подтвержденный инфаркт миокарда в течение шести месяцев до включения в исследование.
      2. Симптоматический перикардит или клинически значимый перикардиальный выпот или миокардит.
      3. Документально подтвержденная застойная сердечная недостаточность (функциональная классификация III–IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).
      4. Неконтролируемая персистирующая гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.

  14. Пациенты имеют любую из следующих аномалий сердечной проводимости:

      1. Желудочковые аритмии, за исключением доброкачественной экстрасистолии желудочков.
      2. Наджелудочковые и узловые аритмии, требующие кардиостимулятора или не контролируемые медикаментами.
      3. Нарушение проводимости, требующее кардиостимулятора.
      4. Другая сердечная аритмия, не контролируемая лекарствами.
  15. Пациенты имеют любое другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании.
  16. Пациенты с легочными заболеваниями, нуждающиеся в постоянной кислородной терапии.
  17. Синдром мальабсорбции в анамнезе или другое состояние, которое может препятствовать энтеральному всасыванию или приводит к неспособности или нежеланию глотать таблетки.
  18. Вакцинация любой живой вирусной вакциной в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
  19. Известная гиперчувствительность к рекомбинантным белкам или любому вспомогательному веществу, содержащемуся в лекарственной форме для маргетуксимаба, тукатиниба или капецитабина.
  20. Использование сильных ингибиторов цитохрома P450 2C8 (CYP2C8) в течение двух недель или использование сильных индукторов цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) или CYP2C8 в течение пяти дней до первой дозы исследуемого препарата. Индукторы CYP3A4 или CYP2C8 и ингибиторы CYP2C8 также запрещены в качестве сопутствующих препаратов в течение двух недель после прекращения лечения тукатинибом. Следует избегать использования чувствительных субстратов CYP3A за две недели до включения в исследование и во время лечения.
  21. Требуется терапия варфарином или другими производными кумарина (допускаются некумариновые антикоагулянты).
  22. Имеют известный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы.
  23. Беременные, кормящие грудью или намеревающиеся забеременеть во время исследования или в течение 30 дней после последней дозы исследуемого лечения.
  24. Одновременное участие в других клинических исследованиях, за исключением других трансляционных исследований.