Margetuximab Plus Tukatinibi ja kapesitabiini HER2-positiivisessa metastaattisessa rintasyövässä (MARGARET)

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaiden on täytettävä kaikki seuraavat osallistumiskriteerit, jotta he voivat osallistua tutkimukseen:

  1. Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake (ICF) ennen osallistumista tutkimukseen liittyviin toimiin.
  2. Mies- tai naispotilaat ≥ 18-vuotiaat ICF:n allekirjoitushetkellä.
  3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0 tai 1.
  4. Odotettavissa oleva elinikä ≥ 16 viikkoa.

  5. Histologisesti vahvistettu HER2-positiivinen rintasyöpä American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) ohjeiden 2018 mukaan, jotka perustuvat viimeisimmän analysoidun biopsian paikallisiin testeihin.

     Huomautus: HER2-positiivisen tilan keskusvahvistus ei vaadi tutkimukseen osallistumista. Sponsorin nimeämän keskuslaboratorion on kuitenkin toimitettava takautuvasti kudoslohkot tai objektilasit HER2-positiivisuuden vahvistamiseksi.

  6. Kasvaimet voivat olla estrogeenireseptori (ER)/progesteronireseptori (PgR) positiivisia tai negatiivisia.

  7. Taudin eteneminen viimeisen systeemisen hoidon jälkeen, joka on dokumentoitu tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI).

     Huomautus: Yksinomaista kasvainmarkkerin nousua ei pidetä riittävänä taudin etenemisen diagnosointiin.

  8. Keskitetysti vahvistettu alhaisen affiniteetin CD16A ituradan genotyyppi (F/F tai F/V).
  9. Mitattavissa oleva sairaus RECIST v.1.1 -kriteerien mukaisesti.

  10. Olet saanut hoidon vähintään yhdellä ja enintään kolmella HER2-kohdistuneella hoito-ohjelmalla ei-leikkauskelvoton paikallisesti edenneen tai MBC:n hoitoon. Aikaisempaa adjuvantti- tai neoadjuvantti-HER2-kohdennettua hoitoa rajoitetumman taudin hoidossa pidetään yhtenä vaadituista aikaisemmista hoito-ohjelmista, jos ei-leikkauskelpoinen, paikallisesti edennyt tai metastaattinen sairaus kehittyi 6 kuukauden kuluessa anti-HER2-hoidon päättymisestä. Joka tapauksessa potilaiden on täytynyt olla aiemmin hoidettu millä tahansa anti-HER2-vasta-ainekonjugaatilla (ADC) (neo)adjuvantti- tai metastaattisissa olosuhteissa.

      Huomautus: Soveltuvien potilaiden on täytynyt olla edennyt viimeisimmällä hoitolinjalla tai sen jälkeen. Annoksen keskeytykset, viivästykset, tauot edellisen hoidon aikana tai hoidon muutokset toksisuuden hallitsemiseksi eivät muodosta uutta hoitomuotoa, mikäli sairauden etenemistä ei tapahdu.

  11. Halu ja kyky tehdä kasvainbiopsia tutkimukseen tullessa ja etenemisen jälkeen joko metastaattisista tai primaarisista kudoksista selvitystutkimusten suorittamiseksi. Jos se ei ole mahdollista, sponsorin pätevän edustajan tulee arvioida potilaan kelpoisuus.

      Huomautus: Koehenkilöt, joilta kasvainbiopsiaa ei voida ottaa (esim. vaikeapääsyinen kasvain tai potilaan turvallisuusongelma), voivat toimittaa patologista arkistoitua materiaalia joko etäpesäkkeistä tai primäärisistä paikoista, mutta potilaalta on otettava uusin kasvainbiopsia, jos se on saatavilla molemmilla aikapisteillä.

  12. Keskushermoston (CNS) etäpesäkkeiden sisällyttäminen; aivojen seulontakuvauksen (CT tai MRI) perusteella potilailla on oltava jokin seuraavista:

      1. Ei todisteita aivometastaaseista;
      2. Hoitamattomat ja oireettomat keskushermoston etäpesäkkeet, jotka eivät vaadi välitöntä paikallista hoitoa. Potilaat, joilla on hoitamattomia leesioita > 2,0 cm seulonta-aivojen magneettikuvauksessa, tarvitsevat analyysin ja hyväksynnän lääketieteelliseltä monitorilta ennen ilmoittautumista.
      3. Potilaat, joilla on ollut keskushermostovaurioita, jotka voidaan arvioida RECIST v1.1:llä, ovat kelvollisia, jos heidät on lopullisesti hoidettu paikallisella hoidolla, he eivät etene ja eivät saa kouristuksia estäviä lääkkeitä ja steroideja. Erityinen pesujakso keskushermostovaurioiden paikallisen hoidon päättymisestä ensimmäiseen tutkimushoitoannokseen on pakollinen (yksi viikko stereotaktisessa radiokirurgiassa, kolme viikkoa kokoaivojen sädehoidossa ja neljä viikkoa kirurgisessa resektiossa).
  13. Kaikkien aikaisemman syövän vastaisen hoidon akuuttien toksisten vaikutusten erottuminen asteeseen ≤ 1 National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.5.0 -kriteerien mukaan (lukuun ottamatta hiustenlähtöä tai muita toksisuuksia, joita ei pidetä turvallisuusriskinä potilas tutkijan harkinnan mukaan).
  14. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) > 50 % arvioituna sydämen kaikukuvauksella (ECHO) tai moniportaisella keräysskannauksella (MUGA) dokumentoituna 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

  15. Riittävä hematologinen ja elinten toiminta 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa syklin 1 päivänä 1, määriteltynä seuraavasti:

      1. Hematologiset: valkosolujen (WBC) määrä > 3,0 x 109/l, absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1,5 x 109/l, verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 103/μL (potilaat, joiden verihiutaleiden määrä on vakaa 75-100 x 103/ μL voidaan sisällyttää lääketieteellisen monitorin suostumuksella) ja hemoglobiini (Hb) > 9,0 g/dl.
      2. Maksa: Seerumin albumiini ≥ 3 g/dl; Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (× ULN) (≤ 3 x ULN Gilbertin taudin tapauksessa); aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (maksametastaasien tapauksessa ≤ 5 × ULN); alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN maksa- ja/tai luumetastaasien tapauksessa).
      3. Munuaiset: Seerumin kreatiniini < 1,5 × ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min perustuen Cockcroft-Gaultin glomerulussuodatusnopeuden arvioon.
      4. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, ellei lääkitys ole muuttanut INR:ää ja/tai aPTT:tä.
  16. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti viikkoa ennen hoidon aloittamista ja lisätesti päivänä 1 (C1D1) ennen ensimmäisen annoksen saamista, ja heidän on suostuttava pysymään pidättäytymisestä (ei saa olla heteroseksuaalisesta yhdynnästä). tai käyttää lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja enintään 7 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen ja suostumaan pidättymään munien luovuttamisesta samana ajanjaksona.
  17. Miesten, joilla on hedelmällisessä iässä oleva naispuoliso, tulee pysyä pidättyvänä tai käyttää lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisymenetelmää hoitojakson aikana ja enintään 7 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat suljetaan pois tutkimuksesta, jos he täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä:

  1. Kyvyttömyys noudattaa tutkimus- ja seurantamenettelyjä.

  2. Aiempi altistus margetuksimabille, kapesitabiinille tai muulle fluoripyrimidiinille [esim. 5-fluorourasiilille] tai mille tahansa HER2-tyrosiinikinaasi-inhibiittorille (TKI) tukatinibille ja/tai kaksois-HER2/epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) TKI:ille (lapatinibi, neratinibi jne. afatinibille). ) lukuun ottamatta seuraavia ehtoja:

     1. Lapatinibi vähintään 12 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista (paitsi tapauksia, joissa lapatinibia annettiin ≤ 21 päivän ajan ja hoito keskeytettiin muista syistä kuin taudin etenemisen tai vakavan toksisuuden vuoksi);
     2. Potilaat, jotka ovat saaneet kapesitabiinia adjuvantti- tai neoadjuvanttihoitona vähintään 12 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista, ovat kelvollisia (paitsi tapaukset, joissa kapesitabiinia annettiin ≤ 21 päivän ajan ja hoito keskeytettiin muista syistä kuin taudin etenemisestä tai vakavasta toksisuudesta).
  3. Karsinomatoottisen aivokalvontulehduksen tai leptomeningeaalisen taudin esiintyminen.
  4. Ekstrakraniaalinen sädehoito 14 päivän sisällä (seitsemän päivää rajoitetun kentän palliatiivisessa sädehoidossa) ennen tutkimukseen ilmoittautumista tai potilaat, jotka eivät ole toipuneet sädehoitoon liittyvistä toksisuuksista asteeseen ≤ 1.
  5. Suuri leikkaus (määritelty vaativaksi yleisanestesia) tai merkittävä traumaattinen vamma 14 päivän kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta (28 päivää aivokirurgisessa resektiossa) tai potilaat, jotka eivät ole toipuneet minkään suuren leikkauksen sivuvaikutuksista.
  6. Potilailla on samanaikainen pahanlaatuinen kasvain tai pahanlaatuinen kasvain viiden vuoden kuluessa tutkimukseen ilmoittautumisesta, lukuun ottamatta kohdunkaulan in situ -karsinoomaa, ei-melanooma-ihosyöpää tai vaiheen I kohdun syöpää. Muiden syöpien osalta, joiden uusiutumisriski on alhainen, on keskusteltava sponsorin lääkärin kanssa.
  7. Hoito hyväksytyllä tai tutkittavalla syöpähoidolla 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista.
  8. Aiempi allogeeninen luuydin-, kantasolu- tai kiinteä elinsiirto.
  9. Hoito systeemisillä steroideilla (esim. ≥ 10 mg prednisonia päivässä tai vastaavalla) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Tavallinen margetuksimabin esilääkitys ja paikalliset steroidit ovat sallittuja.
  10. Nykyinen tunnettu infektio ihmisen immuunikatoviruksen (HIV), hepatiitti B -viruksen (HBV) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) kanssa. Potilaat, joilla on aiempi HBV-infektio tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B:n pinta-antigeenin [HBsAg] testi ja positiivinen hepatiitti B ydinvasta-aine [HBcAb] testi, johon liittyy negatiivinen HBV DNA-testi) ovat kelvollisia. HCV-vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV-ribonukleiinihapon (RNA) suhteen.
  11. Aktiivinen hallitsematon infektio ilmoittautumishetkellä.
  12. Synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai seulonta-QT-aika korjattu Friderician kaavalla (QTcF) > 480 millisekuntia.

  13. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonitauti, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, jokin seuraavista:

      1. Aivohalvaus, ohimenevä iskeeminen kohtaus, epästabiili angina pectoris tai dokumentoitu sydäninfarkti kuuden kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa.
      2. Oireinen perikardiitti tai kliinisesti merkittävä perikardiaalinen effuusio tai sydänlihastulehdus.
      3. Dokumentoitu sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV).
      4. Hallitsematon, jatkuva hypertensio määritellään systoliseksi verenpaineeksi > 160 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi > 100 mmHg.

  14. Potilailla on jokin seuraavista sydämen johtumishäiriöistä:

      1. Kammiorytmihäiriöt lukuun ottamatta hyvänlaatuisia ennenaikaisia ​​kammioiden supistuksia.
      2. Supraventrikulaariset ja solmuperäiset rytmihäiriöt, jotka vaativat sydämentahdistimen tai joita ei voida hallita lääkityksellä.
      3. Johtumishäiriö, joka vaatii sydämentahdistimen.
      4. Muut sydämen rytmihäiriöt, joita ei saada hallintaan lääkkeillä.
  15. Potilailla on jokin muu samanaikainen vakava ja/tai hallitsematon sairaus, joka tutkijan arvion mukaan olisi vasta-aiheinen potilaan osallistumiselle kliiniseen tutkimukseen.
  16. Potilaat, joilla on keuhkosairaus, jotka tarvitsevat jatkuvaa happihoitoa.
  17. Aiempi imeytymishäiriö tai muu tila, joka häiritsee enteraalista imeytymistä tai johtaa kyvyttömyyteen tai haluttomuuteen niellä pillereitä.
  18. Rokotus millä tahansa elävällä virusrokotteella 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
  19. Tunnettu yliherkkyys rekombinanttiproteiineille tai jollekin margetuksimabin, tukatinibin tai kapesitabiinin lääkevalmisteen sisältämälle apuaineelle.
  20. Vahvojen sytokromi P450 2C8 (CYP2C8) estäjien käyttö kahden viikon sisällä tai vahvojen sytokromi P450 3A4 (CYP3A4) tai CYP2C8 indusoijien käyttö viiden päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. CYP3A4- tai CYP2C8-induktorit ja CYP2C8-estäjät ovat myös kiellettyjä samanaikaisina lääkkeinä kahden viikon sisällä tukatinibihoidon lopettamisesta. Herkkien CYP3A-substraattien käyttöä tulee välttää kaksi viikkoa ennen osallistumista ja tutkimushoidon aikana.
  21. Edellyttää hoitoa varfariinilla tai muilla kumariinijohdannaisilla (ei-kumariiniantikoagulantit ovat sallittuja).
  22. Sinulla on tiedossa dihydropyrimidiinidehydrogenaasin puutos.
  23. Raskaana oleva, imettävä tai raskautta suunnitteleva henkilö tutkimuksen aikana tai 30 päivän kuluessa viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen.
  24. Samanaikainen osallistuminen muihin kliinisiin tutkimuksiin, paitsi muihin translaatiotutkimuksiin.