Margetuximab Plus Tucatinib og Capecitabine i HER2-positiv metastatisk brystkreft (MARGARET)

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier for å være kvalifisert for registrering i studien:

  1. Signert skjema for informert samtykke (ICF) før deltakelse i studierelaterte aktiviteter.
  2. Mannlige eller kvinnelige pasienter ≥ 18 år på tidspunktet for signering av ICF.
  3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
  4. Forventet levealder på ≥ 16 uker.

  5. Histologisk bekreftet HER2-positiv brystkreft i henhold til American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) retningslinjer 2018 basert på lokal testing på den siste analyserte biopsien.

     Merk: Sentral bekreftelse av HER2-positiv status er ikke nødvendig for studiestart. Imidlertid må vevsblokker, eller lysbilder, sendes inn for å bekrefte HER2-positivitet av et sponsorutpekt sentrallaboratorium i ettertid.

  6. Tumorer kan være østrogenreseptor (ER)/progesteronreseptor (PgR) positive eller negative.

  7. Sykdomsprogresjon etter siste systemisk terapi dokumentert ved datastyrt tomografi (CT) skanning eller magnetisk resonanstomografi (MRI).

     Merk: Eksklusiv økning av tumormarkør vil ikke anses som tilstrekkelig for diagnose av sykdomsprogresjon.

  8. Sentralt bekreftet CD16A-kimlinjegenotype med lav affinitet (F/F eller F/V).
  9. Målbar sykdom i henhold til RECIST v.1.1 kriterier.

  10. Har mottatt behandling med minst ett, og ikke mer enn tre, HER2-målrettede behandlingsregimer totalt for ikke-opererbar lokalt avansert eller MBC. Tidligere adjuvant eller neoadjuvant HER2-målrettet behandling for mer begrenset sykdom vil bli vurdert som et av de nødvendige tidligere regimene dersom utviklingen av ikke-opererbar lokalt avansert eller metastatisk sykdom oppsto innen en 6-måneders periode etter fullført anti-HER2-behandling. I alle fall må pasienter ha mottatt tidligere behandling med ethvert anti-HER2 antistoff medikamentkonjugat (ADC) i (neo)adjuvant eller metastatisk setting.

      Merk: Kvalifiserte pasienter må ha utviklet seg på eller etter den siste behandlingslinjen. Doseavbrudd, forsinkelser, pauser under tidligere behandling eller endringer i terapi for å håndtere toksisitet vil ikke utgjøre en ny behandlingslinje forutsatt at sykdomsprogresjon ikke skjedde.

  11. Vilje og evne til å gi en tumorbiopsi ved studiestart og etter progresjon fra enten metastatisk eller primært vev for å utføre eksplorative studier. Hvis det ikke er mulig, bør pasientens kvalifisering vurderes av sponsorens kvalifiserte utpekte.

      Merk: Forsøkspersoner som ikke kan få tumorbiopsi (f.eks. utilgjengelig svulst eller sikkerhetsproblem) kan sende inn arkivpatologisk materiale fra enten metastatiske eller primære steder, men den siste tumorbiopsien fra pasienten bør innhentes når den er tilgjengelig på begge tidspunktene.

  12. Inkludering av metastaser i sentralnervesystemet (CNS); basert på screening av hjerneavbildning (CT eller MR), må pasienter ha ett av følgende:

      1. Ingen tegn på hjernemetastaser;
      2. Ubehandlede og asymptomatiske CNS-metastaser som ikke trenger umiddelbar lokal terapi. Pasienter med ubehandlede lesjoner >2,0 cm på screening kontrasthjerne MR, krever analyse og godkjenning fra medisinsk monitor før påmelding.
      3. Pasienter med historie med CNS-lesjoner som kan vurderes av RECIST v1.1 er kvalifiserte hvis de har blitt definitivt behandlet med lokal terapi, ikke progredierer og ikke har antikonvulsiva og steroider. En spesifikk utvaskingsperiode fra slutten av lokal terapi for CNS-lesjoner til den første dosen av studiebehandlingen er obligatorisk (en uke for stereotaktisk strålekirurgi, tre uker for helhjernestrålebehandling og fire uker for kirurgisk reseksjon).
  13. Oppløsning av alle akutte toksiske effekter av tidligere anti-kreftbehandling til grad ≤ 1 som bestemt av National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.5.0-kriterier (bortsett fra alopecia eller andre toksisiteter som ikke anses som en sikkerhetsrisiko for pasienten etter etterforskerens skjønn).
  14. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) på >50 % som vurdert ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition scan (MUGA) skanning dokumentert innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen.

  15. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og organfunksjon innen 28 dager før første studiebehandling på syklus 1 dag 1, definert av følgende:

      1. Hematologisk: Antall hvite blodlegemer (WBC) > 3,0 x 109/L, absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1,5 x 109/L, antall blodplater ≥ 100 x 103/μL (pasienter med stabilt antall blodplater fra 75-100 x 103/ μL kan inkluderes med godkjenning av medisinsk monitor), og hemoglobin (Hb) > 9,0 g/dL.
      2. Lever: Serumalbumin ≥ 3 g/dL; Totalt bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (× ULN) (≤ 3 x ULN ved Gilberts sykdom); aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (i tilfelle levermetastaser ≤ 5 × ULN); alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN ved lever- og/eller benmetastaser).
      3. Nyre: Serumkreatinin < 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min basert på estimering av glomerulær filtrasjonshastighet fra Cockcroft-Gault.
      4. International normalized ratio (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN med mindre på medisiner som er kjent for å endre INR og/eller aPTT.
  16. For kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest 1 uke før behandlingsstart og en ytterligere bekreftelsestest på dag 1 (C1D1) før de får den første dosen, og må godta å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelt samleie) eller å bruke en medisinsk akseptabel prevensjonsmetode under studien og inntil 7 måneder etter siste dose av studiemedikamentet, og godta å avstå fra å donere egg i samme periode.
  17. Menn med kvinnelige partnere i fertil alder må forbli avholdende eller bruke en medisinsk akseptabel prevensjonsmetode under behandlingsperioden og inntil 7 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter vil bli ekskludert fra studien hvis de oppfyller noen av følgende kriterier:

  1. Manglende evne til å overholde studie- og oppfølgingsprosedyrer.

  2. Tidligere eksponering for margetuximab, capecitabin eller annen fluoropyrimidin [f.eks. 5-fluorouracil] eller en HER2 tyrosinkinasehemmer (TKI) tucatinib, og/eller dual HER2/epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) TKI (lapatinib, neratinib, etc.). ) med unntak av følgende forhold:

     1. Lapatinib minst 12 måneder før start av studiebehandling (unntatt i tilfeller der lapatinib ble gitt i ≤ 21 dager og ble seponert av andre grunner enn sykdomsprogresjon eller alvorlig toksisitet);
     2. Pasienter som har mottatt kapecitabin som adjuvant eller neoadjuvant behandling minst 12 måneder før start av studiebehandling er kvalifisert (unntatt i tilfeller der kapecitabin ble gitt i ≤ 21 dager og ble seponert av andre grunner enn sykdomsprogresjon eller alvorlig toksisitet).
  3. Tilstedeværelse av karsinomatøs meningitt eller leptomeningeal sykdom.
  4. Ekstrakraniell strålebehandling innen 14 dager (sju dager for palliativ strålebehandling med begrenset felt) før studieregistrering, eller pasienter som ikke har kommet seg etter strålebehandlingsrelaterte toksisiteter til grad ≤ 1.
  5. Større kirurgi (definert som krever generell anestesi) eller betydelig traumatisk skade innen 14 dager fra studiebehandlingens start (28 dager for hjernekirurgisk reseksjon), eller pasienter som ikke har kommet seg etter bivirkningene av noen større operasjon.
  6. Pasienter har en samtidig malignitet eller malignitet innen fem år etter studieregistrering, med unntak av karsinom in situ i livmorhalsen, ikke-melanom hudkarsinom eller stadium I livmorkreft. For andre kreftformer som anses å ha lav risiko for tilbakefall, er diskusjon med sponsorens medisinske monitor nødvendig.
  7. Behandling med godkjent eller undersøkende kreftbehandling innen 14 dager før oppstart av studiemedikamenter.
  8. Anamnese med tidligere allogen benmarg-, stamcelle- eller solid organtransplantasjon.
  9. Behandling med systemiske steroider (f.eks. ≥ 10 mg prednison per dag eller tilsvarende) eller andre immunsuppressive legemidler innen 14 dager før studiebehandlingsstart. Standard premedisinering for margetuximab og topikal påføring av steroider er tillatt.
  10. Gjeldende kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV). Pasienter med tidligere HBV-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som å ha en negativ hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test og en positiv hepatitt B kjerneantistoff [HBcAb] test, ledsaget av en negativ HBV DNA-test) er kvalifisert. Pasienter som er positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA).
  11. Aktiv ukontrollert infeksjon ved påmelding.
  12. Medfødt langt QT-syndrom eller screening-QT-intervall korrigert med Fridericias formel (QTcF) > 480 millisekunder.

  13. Pasienter med klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende:

      1. Hjerneslag, forbigående iskemisk anfall, ustabil angina pectoris eller dokumentert hjerteinfarkt innen seks måneder før studiestart.
      2. Symptomatisk perikarditt eller klinisk signifikant perikardiell effusjon eller myokarditt.
      3. Dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonsklassifisering III-IV).
      4. Ukontrollert, vedvarende hypertensjon definert som systolisk blodtrykk > 160 mmHg eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg.

  14. Pasienter har noen av følgende hjerteledningsforstyrrelser:

      1. Ventrikulære arytmier bortsett fra benigne premature ventrikulære sammentrekninger.
      2. Supraventrikulære og nodale arytmier som krever pacemaker eller ikke kontrolleres med medisiner.
      3. Ledningsavvik som krever pacemaker.
      4. Annen hjertearytmi som ikke kontrolleres med medisiner.
  15. Pasienter har andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som etter etterforskerens vurdering ville kontraindisere pasientens deltakelse i den kliniske studien.
  16. Pasienter med lungesykdom som trenger kontinuerlig oksygenbehandling.
  17. Anamnese med malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som ville forstyrre enteral absorpsjon eller resulterer i manglende evne eller vilje til å svelge piller.
  18. Vaksinasjon med levende virusvaksine innen 28 dager før studiebehandlingsstart.
  19. Kjent overfølsomhet overfor rekombinante proteiner, eller ethvert hjelpestoff som finnes i legemiddelformuleringen for margetuximab, tucatinib eller capecitabin.
  20. Bruk av sterke cytokrom P450 2C8 (CYP2C8) hemmere innen to uker, eller bruk av sterke cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) eller CYP2C8 induktorer innen fem dager før første dose av studiebehandlingen. CYP3A4- eller CYP2C8-induktorer og CYP2C8-hemmere er også forbudt som samtidig medisinering innen to uker etter seponering av tucatinib-behandling. Bruk av sensitive CYP3A-substrater bør unngås to uker før registrering og under studiebehandling.
  21. Krever behandling med warfarin eller andre kumarinderivater (ikke-kumarinantikoagulanter er tillatt).
  22. Har kjent dihydropyrimidin-dehydrogenase-mangel.
  23. Gravid, ammer eller har til hensikt å bli gravid under studien eller innen 30 dager etter siste dose med studiebehandlinger.
  24. Samtidig deltakelse i andre kliniske studier, unntatt andre translasjonsstudier.