Margetuximab plus tucatinib et capécitabine dans le cancer du sein métastatique HER2-positif (MARGARET)

Critère d'intégration:

• Les patients doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour être éligibles à l'inscription à l'étude :

  1. Formulaire de consentement éclairé (ICF) signé avant la participation à toute activité liée à l'étude.
  2. Patients masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans au moment de la signature de l'ICF.
  3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
  4. Espérance de vie ≥ 16 semaines.

  5. Cancer du sein HER2 positif confirmé histologiquement selon les directives 2018 de l'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) sur la base de tests locaux sur la biopsie analysée la plus récente.

     Remarque : la confirmation centralisée du statut HER2 positif n'est pas requise pour l'entrée à l'étude. Cependant, des blocs de tissus ou des lames doivent être soumis pour confirmer rétrospectivement la positivité HER2 par un laboratoire central désigné par le promoteur.

  6. Les tumeurs peuvent être positives ou négatives pour le récepteur des œstrogènes (RE)/récepteur de la progestérone (PgR).

  7. Progression de la maladie après le dernier traitement systémique documentée par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM).

     Remarque : L'élévation exclusive du marqueur tumoral ne sera pas considérée comme suffisante pour le diagnostic de la progression de la maladie.

  8. Génotype de la lignée germinale CD16A de faible affinité confirmé centralement (F/F ou F/V).
  9. Maladie mesurable selon les critères RECIST v.1.1.

  10. Avoir reçu un traitement avec au moins un et pas plus de trois schémas thérapeutiques ciblant HER2 dans l'ensemble pour les patients localement avancés ou MBC non résécables. Un traitement adjuvant ou néoadjuvant précoce ciblant HER2 pour une maladie plus limitée sera considéré comme l'un des schémas thérapeutiques préalables requis si le développement d'une maladie localement avancée ou métastatique non résécable s'est produit dans les 6 mois suivant la fin du traitement anti-HER2. Dans tous les cas, les patientes doivent avoir reçu un traitement préalable avec tout conjugué anticorps-médicament (ADC) anti-HER2 en situation (néo)adjuvante ou métastatique.

      Remarque : Les patients éligibles doivent avoir progressé sur ou après la ligne de traitement la plus récente. Les interruptions de dose, les retards, les pauses au cours d'un traitement précédent ou les changements de traitement pour gérer la toxicité ne constitueront pas une nouvelle ligne de traitement à condition qu'il n'y ait pas eu de progression de la maladie.

  11. Volonté et capacité à fournir une biopsie tumorale à l'entrée dans l'étude et après la progression à partir de tissus métastatiques ou primaires afin de réaliser des études exploratoires. Si ce n'est pas possible, l'éligibilité du patient doit être évaluée par une personne désignée par le sponsor.

      Remarque : Les sujets pour lesquels une biopsie tumorale ne peut pas être obtenue (par exemple, une tumeur inaccessible ou un problème de sécurité du sujet) peuvent soumettre des documents pathologiques d'archives provenant de sites métastatiques ou primaires, mais la biopsie tumorale la plus récente du patient doit être obtenue lorsqu'elle est disponible aux deux moments.

  12. Inclusion de métastases du système nerveux central (SNC) ; sur la base de l'imagerie cérébrale de dépistage (CT ou IRM), les patients doivent avoir l'un des éléments suivants :

      1. Aucune preuve de métastases cérébrales ;
      2. Métastases du SNC non traitées et asymptomatiques ne nécessitant pas de traitement local immédiat. Les patients présentant des lésions non traitées> 2,0 cm lors du dépistage par IRM cérébrale de contraste doivent être analysés et approuvés par le moniteur médical avant l'inscription.
      3. Les patients ayant des antécédents de lésions du SNC évaluables par RECIST v1.1 sont éligibles s'ils ont été définitivement traités par un traitement local, ne progressent pas et ne prennent pas d'anticonvulsivants ni de stéroïdes. Une période de sevrage spécifique entre la fin du traitement local des lésions du SNC et la première dose du traitement à l'étude est obligatoire (une semaine pour la radiochirurgie stéréotaxique, trois semaines pour la radiothérapie du cerveau entier et quatre semaines pour la résection chirurgicale).
  13. Résolution de tous les effets toxiques aigus d'un traitement anticancéreux antérieur à un grade ≤ 1, tel que déterminé par les critères CTCAE (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events) v.5.0 (à l'exception de l'alopécie ou d'autres toxicités non considérées comme un risque de sécurité pour le patient à la discrétion de l'investigateur).
  14. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 50 %, évaluée par échocardiogramme (ECHO) ou analyse d'acquisition multi-fenêtres (MUGA) documentée dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.

  15. Fonction hématologique et organique adéquate dans les 28 jours précédant le premier traitement à l'étude au cycle 1, jour 1, définie par les éléments suivants :

      1. Hématologique : Nombre de globules blancs (GB) > 3,0 x 109/L, nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1,5 x 109/L, nombre de plaquettes ≥ 100 x 103/μL (patients dont le nombre de plaquettes est stable entre 75 et 100 x 103/ μL peut être inclus avec l'approbation du moniteur médical) et hémoglobine (Hb) > 9,0 g/dL.
      2. Hépatique : Albumine sérique ≥ 3 g/dL ; Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (× LSN) (≤ 3 x LSN dans le cas de la maladie de Gilbert) ; aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (en cas de métastases hépatiques ≤ 5 × LSN); phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN en cas de métastases hépatiques et/ou osseuses).
      3. Rénal : Créatinine sérique < 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min selon l'estimation du débit de filtration glomérulaire de Cockcroft-Gault.
      4. Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN, sauf en cas de prise de médicaments connus pour modifier l'INR et/ou l'aPTT.
  16. Pour les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif 1 semaine avant le début du traitement et un autre test de confirmation le jour 1 (C1D1) avant de recevoir la première dose, et doivent accepter de rester abstinentes (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser une méthode de contraception médicalement acceptable pendant l'étude et jusqu'à 7 mois après la dernière dose du médicament à l'étude, et accepter de s'abstenir de donner des ovules pendant cette même période.
  17. Les hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent rester abstinents ou utiliser une méthode de contraception médicalement acceptable pendant la période de traitement et jusqu'à 7 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Les patients seront exclus de l'étude s'ils répondent à l'un des critères suivants :

  1. Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi.

  2. Exposition antérieure au margétuximab, à la capécitabine ou à d'autres fluoropyrimidines [par exemple, le 5-fluorouracile] ou à tout inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) HER2 tucatinib, et/ou aux doubles TKI HER2/récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) (lapatinib, nératinib, afatinib, etc. ) sauf dans les conditions suivantes :

     1. Lapatinib au moins 12 mois avant le début du traitement à l'étude (sauf dans les cas où le lapatinib a été administré pendant ≤ 21 jours et a été interrompu pour des raisons autres que la progression de la maladie ou une toxicité grave) ;
     2. Les patients qui ont reçu de la capécitabine pour un traitement adjuvant ou néoadjuvant au moins 12 mois avant le début du traitement à l'étude sont éligibles (sauf dans les cas où la capécitabine a été administrée pendant ≤ 21 jours et a été interrompue pour des raisons autres que la progression de la maladie ou une toxicité sévère).
  3. Présence de méningite carcinomateuse ou de maladie leptoméningée.
  4. Radiothérapie extracrânienne dans les 14 jours (sept jours pour la radiothérapie palliative à champ limité) avant l'inscription à l'étude, ou patients qui ne se sont pas remis des toxicités liées à la radiothérapie au grade ≤ 1.
  5. Chirurgie majeure (définie comme nécessitant une anesthésie générale) ou lésion traumatique importante dans les 14 jours suivant le début du traitement à l'étude (28 jours pour la résection chirurgicale du cerveau), ou patients qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une chirurgie majeure.
  6. Les patients ont une tumeur maligne ou maligne concomitante dans les cinq ans suivant l'inscription à l'étude, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus, du carcinome cutané non mélanome ou du cancer de l'utérus de stade I. Pour les autres cancers considérés comme à faible risque de récidive, une discussion avec le Moniteur Médical du Promoteur est requise.
  7. Traitement avec un traitement anticancéreux approuvé ou expérimental dans les 14 jours précédant le début des médicaments à l'étude.
  8. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse, de cellules souches ou d'organe solide.
  9. Traitement avec des stéroïdes systémiques (par exemple, ≥ 10 mg de prednisone par jour ou équivalent) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant le début du traitement de l'étude. La prémédication standard pour le margetuximab et les applications topiques de stéroïdes sont autorisées.
  10. Infection actuelle connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC). Les patients ayant une infection antérieure par le VHB ou une infection résolue par le VHB (définie comme ayant un test négatif de l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] et un test positif de l'anticorps de base de l'hépatite B [HBcAb], accompagné d'un test ADN du VHB négatif) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC.
  11. Infection non contrôlée active au moment de l'inscription.
  12. Syndrome du QT long congénital ou intervalle QT de dépistage corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 480 millisecondes.

  13. Patients atteints d'une maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

      1. Accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, angine de poitrine instable ou infarctus du myocarde documenté dans les six mois précédant l'entrée à l'étude.
      2. Péricardite symptomatique ou épanchement péricardique cliniquement significatif ou myocardite.
      3. Insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association).
      4. Hypertension persistante non contrôlée définie comme une pression artérielle systolique > 160 mmHg ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg.

  14. Les patients présentent l'une des anomalies de conduction cardiaque suivantes :

      1. Arythmies ventriculaires à l'exception des contractions ventriculaires prématurées bénignes.
      2. Arythmies supraventriculaires et nodales nécessitant un stimulateur cardiaque ou non contrôlées par des médicaments.
      3. Anomalie de conduction nécessitant un stimulateur cardiaque.
      4. Autre arythmie cardiaque non contrôlée par des médicaments.
  15. Les patients ont toute autre condition médicale concomitante grave et/ou non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique.
  16. Patients atteints d'une maladie pulmonaire nécessitant une oxygénothérapie continue.
  17. Antécédents de syndrome de malabsorption ou d'une autre affection qui interférerait avec l'absorption entérale ou entraînerait l'incapacité ou la réticence à avaler des pilules.
  18. Vaccination avec n'importe quel vaccin à virus vivant dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude.
  19. Hypersensibilité connue aux protéines recombinantes ou à tout excipient contenu dans la formulation du médicament pour le margetuximab, le tucatinib ou la capécitabine.
  20. Utilisation d'un puissant inhibiteur du cytochrome P450 2C8 (CYP2C8) dans les deux semaines, ou utilisation d'un puissant inducteur du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) ou du CYP2C8 dans les cinq jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Les inducteurs du CYP3A4 ou du CYP2C8 et les inhibiteurs du CYP2C8 sont également interdits en tant que médicaments concomitants dans les deux semaines suivant l'arrêt du traitement par le tucatinib. L'utilisation de substrats sensibles du CYP3A doit être évitée deux semaines avant le recrutement et pendant le traitement de l'étude.
  21. Nécessite un traitement avec de la warfarine ou d'autres dérivés coumariniques (les anticoagulants non coumariniques sont autorisés).
  22. Avoir un déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase.
  23. Enceinte, allaitante ou ayant l'intention de tomber enceinte pendant l'étude ou dans les 30 jours suivant la dernière dose des traitements à l'étude.
  24. Participation simultanée à d'autres essais cliniques, à l'exception d'autres études translationnelles.