Margetuximab mais tucatinib e capecitabina em câncer de mama metastático HER2-positivo (MARGARET)

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para inscrição no estudo:

  1. Formulário de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) assinado antes da participação em qualquer atividade relacionada ao estudo.
  2. Pacientes do sexo masculino ou feminino ≥ 18 anos de idade no momento da assinatura do TCLE.
  3. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
  4. Expectativa de vida de ≥ 16 semanas.

  5. Câncer de mama HER2 positivo confirmado histologicamente de acordo com as diretrizes de 2018 da American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) com base em testes locais na biópsia analisada mais recente.

     Nota: A confirmação central do status HER2-positivo não é necessária para a entrada no estudo. No entanto, blocos de tecido, ou lâminas, devem ser enviados para confirmar a positividade de HER2 por um laboratório central designado pelo Patrocinador retrospectivamente.

  6. Os tumores podem ser receptores de estrogênio (ER)/receptores de progesterona (PgR) positivos ou negativos.

  7. Progressão da doença após a última terapia sistêmica documentada por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI).

     Nota: A elevação exclusiva do marcador tumoral não será considerada suficiente para o diagnóstico da progressão da doença.

  8. Genótipo de linha germinativa CD16A de baixa afinidade confirmado centralmente (F/F ou F/V).
  9. Doença mensurável de acordo com os critérios RECIST v.1.1.

  10. Recebeu tratamento com pelo menos um e não mais do que três regimes de tratamento direcionados a HER2 em geral para CMM ou localmente avançado irressecável. A terapia precoce adjuvante ou neoadjuvante direcionada ao HER2 para doença mais limitada será considerada como um dos regimes anteriores necessários se o desenvolvimento de doença metastática ou localmente avançada irressecável ocorrer dentro de um período de 6 meses após a conclusão da terapia anti-HER2. Em qualquer caso, os pacientes devem ter recebido tratamento prévio com qualquer conjugado de droga de anticorpo anti-HER2 (ADC) no cenário (neo)adjuvante ou metastático.

      Nota: Os pacientes elegíveis devem ter progredido ou seguido a linha de terapia mais recente. Interrupções de dose, atrasos, pausas durante a terapia anterior ou mudanças na terapia para controlar a toxicidade não constituirão uma nova linha de terapia, desde que não tenha ocorrido progressão da doença.

  11. Vontade e capacidade de fornecer uma biópsia do tumor na entrada do estudo e após a progressão de tecidos metastáticos ou primários para realizar estudos exploratórios. Se não for viável, a elegibilidade do paciente deve ser avaliada por um representante qualificado do Patrocinador.

      Nota: Indivíduos para os quais a biópsia do tumor não pode ser obtida (por exemplo, tumor inacessível ou preocupação com a segurança do indivíduo) podem enviar material patológico de arquivo de locais metastáticos ou primários, mas a biópsia do tumor mais recente do paciente deve ser obtida quando disponível em ambos os pontos de tempo.

  12. Inclusão de metástases do sistema nervoso central (SNC); com base na triagem de imagem cerebral (TC ou RM), os pacientes devem ter um dos seguintes:

      1. Nenhuma evidência de metástases cerebrais;
      2. Metástases do SNC não tratadas e assintomáticas que não necessitam de terapia local imediata. Pacientes com lesões não tratadas >2,0 cm na triagem de ressonância magnética cerebral com contraste requerem análise e aprovação do monitor médico antes da inscrição.
      3. Pacientes com histórico de lesões do SNC avaliáveis ​​por RECIST v1.1 são elegíveis se tiverem sido definitivamente tratados com terapia local, não progredirem e não tomarem anticonvulsivantes e esteróides. É obrigatório um período de washout específico desde o final da terapia local para lesões do SNC até a primeira dose do tratamento do estudo (uma semana para radiocirurgia estereotáxica, três semanas para radioterapia cerebral total e quatro semanas para ressecção cirúrgica).
  13. Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos da terapia anticancerígena anterior para grau ≤ 1, conforme determinado pelos critérios do National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.5.0 (exceto para alopecia ou outras toxicidades não consideradas um risco de segurança para o paciente a critério do investigador).
  14. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) de > 50% conforme avaliado por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição multi-gated (MUGA) documentada dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

  15. Função hematológica e orgânica adequada dentro de 28 dias antes do primeiro tratamento do estudo no Ciclo 1, Dia 1, definido pelo seguinte:

      1. Hematológico: Contagem de glóbulos brancos (WBC) > 3,0 x 109/L, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1,5 x 109/L, contagem de plaquetas ≥ 100 x 103/μL (pacientes com contagem estável de plaquetas de 75-100 x 103/ μL pode ser incluído com aprovação do monitor médico) e hemoglobina (Hb) > 9,0 g/dL.
      2. Hepático: Albumina sérica ≥ 3 g/dL; Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (× LSN) (≤ 3 x LSN no caso de doença de Gilbert); aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (no caso de metástases hepáticas ≤ 5 × LSN); fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN no caso de metástases hepáticas e/ou ósseas).
      3. Renal: Creatinina sérica < 1,5 × LSN ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular de Cockcroft-Gault.
      4. Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que sob medicação conhecida por alterar INR e/ou aPTT.
  16. Para mulheres com potencial para engravidar, devem ter um teste de gravidez sérico negativo 1 semana antes do início do tratamento e um novo teste de confirmação no Dia 1 (C1D1) antes de receber a primeira dose, e devem concordar em permanecer abstinentes (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar um método anticoncepcional clinicamente aceitável durante o estudo e até 7 meses após a última dose do medicamento do estudo, e concordar em não doar óvulos durante esse mesmo período.
  17. Homens com parceiras em idade fértil devem permanecer abstinentes ou usar um método contraceptivo clinicamente aceitável durante o período de tratamento e até 7 meses após a última dose do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

• Os pacientes serão excluídos do estudo se atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:

  1. Incapacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento.

  2. Exposição prévia a margetuximabe, capecitabina ou outra fluoropirimidina [por exemplo, 5-fluorouracil] ou qualquer inibidor de tirosina quinase HER2 (TKI) tucatinibe e/ou TKIs duplos HER2/receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) (lapatinibe, neratinibe, afatinibe, etc. ) exceto nas seguintes condições:

     1. Lapatinib pelo menos 12 meses antes do início do tratamento do estudo (exceto nos casos em que o lapatinib foi administrado por ≤ 21 dias e foi descontinuado por outros motivos que não a progressão da doença ou toxicidade grave);
     2. Os pacientes que receberam capecitabina para tratamento adjuvante ou neoadjuvante pelo menos 12 meses antes do início do tratamento do estudo são elegíveis (exceto nos casos em que a capecitabina foi administrada por ≤ 21 dias e foi descontinuada por outros motivos que não a progressão da doença ou toxicidade grave).
  3. Presença de meningite carcinomatosa ou doença leptomeníngea.
  4. Radioterapia extracraniana dentro de 14 dias (sete dias para radioterapia paliativa de campo limitado) antes da inscrição no estudo, ou pacientes que não se recuperaram de toxicidades relacionadas à radioterapia para grau ≤ 1.
  5. Cirurgia de grande porte (definida como requerendo anestesia geral) ou lesão traumática significativa dentro de 14 dias a partir do início do tratamento do estudo (28 dias para ressecção cirúrgica do cérebro), ou pacientes que não se recuperaram dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia de grande porte.
  6. Os pacientes têm uma malignidade ou malignidade concomitante dentro de cinco anos da inscrição no estudo, com exceção de carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma de pele não melanoma ou câncer uterino em estágio I. Para outros tipos de câncer considerados de baixo risco de recorrência, é necessária uma discussão com o Monitor Médico do Patrocinador.
  7. Tratamento com terapia de câncer aprovada ou em investigação dentro de 14 dias antes do início dos medicamentos do estudo.
  8. Histórico de transplante alogênico prévio de medula óssea, células-tronco ou órgãos sólidos.
  9. Tratamento com esteróides sistêmicos (por exemplo, ≥ 10 mg de prednisona por dia ou equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo. Pré-medicação padrão para margetuximabe e aplicações tópicas de esteróides são permitidas.
  10. Infecção atual conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV). Pacientes com infecção por HBV anterior ou infecção por HBV resolvida (definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B negativo [HBsAg] e um teste de anticorpo central de hepatite B [HBcAb] positivo, acompanhado por um teste de DNA de HBV negativo) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo HCV são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para ácido ribonucléico (RNA) HCV.
  11. Infecção ativa não controlada no momento da inscrição.
  12. Síndrome do QT longo congênito ou triagem do intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 milissegundos.

  13. Pacientes com doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo, entre outros:

      1. AVC, ataque isquêmico transitório, angina pectoris instável ou infarto do miocárdio documentado dentro de seis meses antes da entrada no estudo.
      2. Pericardite sintomática ou derrame pericárdico clinicamente significativo ou miocardite.
      3. Insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association).
      4. Hipertensão persistente não controlada definida como pressão arterial sistólica > 160 mmHg ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg.

  14. Os pacientes têm qualquer uma das seguintes anormalidades de condução cardíaca:

      1. Arritmias ventriculares, exceto contrações ventriculares prematuras benignas.
      2. Arritmias supraventriculares e nodais que requerem marca-passo ou não controladas com medicamentos.
      3. Anormalidade de condução que requer um marca-passo.
      4. Outras arritmias cardíacas não controladas com medicamentos.
  15. Os pacientes têm qualquer outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante que, na opinião do investigador, contra-indicaria a participação do paciente no estudo clínico.
  16. Pacientes com doença pulmonar que necessitam de oxigenoterapia contínua.
  17. História de síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção enteral ou resulte na incapacidade ou falta de vontade de engolir comprimidos.
  18. Vacinação com qualquer vacina de vírus vivo dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
  19. Hipersensibilidade conhecida a proteínas recombinantes ou a qualquer excipiente contido na formulação do medicamento para margetuximabe, tucatinibe ou capecitabina.
  20. Uso de inibidores fortes do citocromo P450 2C8 (CYP2C8) dentro de duas semanas, ou uso de indutores fortes do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ou CYP2C8 dentro de cinco dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indutores CYP3A4 ou CYP2C8 e inibidores CYP2C8 também são proibidos como medicamentos concomitantes dentro de duas semanas após a descontinuação do tratamento com tucatinibe. O uso de substratos sensíveis do CYP3A deve ser evitado duas semanas antes da inscrição e durante o tratamento do estudo.
  21. Necessitam de terapia com varfarina ou outros derivados cumarínicos (são permitidos anticoagulantes não cumarínicos).
  22. Têm deficiência conhecida de dihidropirimidina desidrogenase.
  23. Grávida, amamentando ou com intenção de engravidar durante o estudo ou dentro de 30 dias após a última dose dos tratamentos do estudo.
  24. Participação concomitante em outro ensaio clínico, exceto outros estudos translacionais.