Bezlotoxumab は Clostridioides Difficile 感染症における個別化されたニーズに対応することで成果を上げた (BEYOND)
Bezlotoxumab は Clostridioides Difficile 感染症における個別化されたニーズに対処することで結果をもたらしました: BEYOND 二重盲式無作為化臨床試験
調査の概要
状態
詳細な説明
Clostridioides difficile 感染症 (CDI) は、米国とヨーロッパ諸国の両方で報告されているように、年間のポイント有病率が増加している新興感染症です。 現在の証拠は、CDI が宿主と問題の病原体との間の複雑な相互作用であり、医師の介入が極めて重要な役割を果たすことを示唆しています。 当初は院内感染と考えられていましたが、多くの症例が市中感染であることがますます認識されています。 これは、CDI の病因における宿主の重要性を強調しています。 CDI は、伝統的に、病院環境での一方の宿主から他方の宿主への直接の経口感染に由来すると考えられています。 しかし、ウェールズの 3 つの大きな病院で行われた最近の調査で、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ (GDH) 陽性の下痢患者 499 例から分離された C.difficile の全ゲノムを分析したところ、C.difficile の分離株の大多数が、直接的な配列とは異なるヌクレオチド配列を持っていることが明らかになりました。ほとんどの場合、ある患者から別の患者への感染。 感染に至る宿主とC.ディフィシルとの間の複雑な相互作用は、抗生物質の消費、プロトンポンプ阻害剤の摂取、長期入院などの環境要因によって調節されます。
C.ディフィシルを標的とする新しい抗菌薬のすべてのランダム化臨床試験（RCT）の主なエンドポイントは、最初の40日以内にCDIの再発がなく、治療終了時の感染の消散の複合として定義される持続的な臨床反応です。 このエンドポイントは主に、再発リスクの最小化において、新たに開発された薬剤が比較対象のバンコマイシンよりも優れているかどうかを実証することを目的としています。 ただし、最近のデータは、このエンドポイントの実質的なメリットの欠如を強調しています.CDIの多くの症例は、これがRCTエンドポイントに組み込まれていなくても、好ましくない結果の本質的な危険を負っているためです. より正確には、12日目から40日目までの経口治療の終了後、おそらくCDI大腸炎の分野での臓器機能不全の出現の結果として、かなりの割合の患者が死亡しています。 米国から得られた最近の疫学的データは、CDI に対する従来の考え方にさらに疑問を投げかけています。 より正確には、30,326 人の患者を対象とした前向き調査では、再感染例よりも初回感染患者のほうが、好ましくない転帰と死亡のリスクが高いことが示されました。 この調査では、最初の CDI 症例による死亡率が 28% に達する可能性があることが報告されています。 集中治療室での手術と入院につながる好ましくない結果に関連する CDI のこれらの症例は、症例あたり 34,149 ドルに上る莫大な費用と関連しています。 驚くべきことに、フィダキソマイシンの 2 つの登録 RCT のデータを組み合わせると、比較対象のバンコマイシン治療よりも CDI による死亡率が低下することが示されました。 この観察は、新しい薬剤の実質的な利点はCDIの再発を防ぐことではなく、命を救うことにあるという信念を強めます.
フィダキソマイシンの重要な RCT は、これらの研究の選択基準が中程度の重症度の CDI 感染の症例だけでなく、再発の可能性が高い患者も含むように、MODIFY 研究のデザインに影響を与えました。 登録された患者集団の半分は 65 歳以上であり、登録された患者の別の 4 分の 1 は少なくとも 1 回の CDI エピソードの病歴がありました。 これらの試験では、メトロニダゾール、バンコマイシンまたはフィダキソマイシンによる経口治療を受けている CDI 患者を、プラセボまたは C.ディフィシル ベズロトクスマブのトキシン B を標的とするモノクローナル抗体、またはC.ディフィシル アクトクスマブまたは両方の抗体。 結果は、ベズロトクスマブ治療が再発のリスクを大幅に低下させたのに対し、アクトクスマブの摂取は CDI の臨床転帰に影響を与えなかったことを明らかにしました。 しかし、好ましくない転帰の他の変数に対するベズロトクスマブ治療の有効性は分析されていません。
クロストリジウム・ディフィシルを標的とする新しい治療法に反対する主な理由の 1 つは、かなりの費用です。 この議論は、好ましくない転帰のリスクが高い患者と新しい治療が必要な患者と、好ましくない転帰のリスクが低い患者を区別して、標準治療のバンコマイシン治療の恩恵を受けることができるツールがないという事実に基づいています。
これらの患者を区別するために、研究者は BEYOND と呼ばれるスコアを導入します。 このスコアでは、CDI 患者は、以下のいずれかを満たす場合、好ましくない結果になる可能性が高くなります。
CDIに対する感受性の遺伝子スコアが53以上。 スコアは、次の式によって提供されます。
(rs12148744 x 27 の C アレルの運搬) - (rs714024 x 27 の C アレルの運搬) - (rs721059 x 29 の C アレルの運搬) + (rs4311028 の T アレルの運搬 x 33) - (の A アレルの運搬rs62183547 x 25) + (rs1128266 の C アレルの運搬 x 12) - (rs4279595 の T アレルの運搬 x 17) + (rs175006 の G アレルの運搬 x 11) + (rs3859214 の T アレルの運搬 x 17) + ( rs7222870 の G アレルの運搬 x 15) - (rs5086600 の G アレルの運搬 x 9) + (rs7240534 の T アレルの運搬 x 12) + (rs20911172 の G アレルの運搬 x 11) - (rs17680671 の C アレルの運搬x 17) または
次の式によって提供されるスコアが 9 を超える:
[ヘモグロビン <9.5 g/dl x 10] + [血清尿素 >64.5 mg/dl x 14] + [血清インターロイキン-8 >227 pg/ml x 19] - [rs2091172 の G アレルの運搬 x 17] または
- 便中のガンマプロテオバクテリアまたは腸内細菌科または腸内細菌の 3log10 以上
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Alexandroupoli、ギリシャ、68100
- 2nd Department of Internal Medicine, University General Hospital of Alexandroupolis
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Athens、ギリシャ、12462
- 4th Department of Internal Medicine, Attikon University Hospital
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Athens、ギリシャ、10918
- 1st Department of Internal Medicine, THRIASIO General Hospital of Eleusis
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Athens、ギリシャ、10918
- 2nd Department of Internal Medicine, Thriasio General Hospital
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Athens、ギリシャ、11527
- 1st University Department of Internal Medicine, LAIKO General Hospital of Athens,
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Athens、ギリシャ、11527
- 1st University Department of Propaedeutic Surgery, IPPOKRATEION General Hospital
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Ioannina、ギリシャ、45500
- 1st Department of Internal Medicine, General University Hospital of Ioannina
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Larissa、ギリシャ、41334
- Department of Internal Medicine, Larissa University Hospital
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Piraeus、ギリシャ、18536
- 2nd Department of Internal Medicine, Tzanneion General Hospital
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Pátrai、ギリシャ、26504
- Department of Internal Medicine, University General Hospital of Patras PANAGIA I VOITHIA
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Thessaloniki、ギリシャ、54621
- 1st Department of Internal Medicine, AHEPA University General Hospital of Thessaloniki
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 年齢は18歳以上。
- 両方の性別。
- -患者が同意できない場合は、患者またはその法定代理人によって提供される書面によるインフォームドコンセント。
- -非閉経女性の場合、研究期間中に妊娠することを望まない. 出産の可能性のある女性は、研究に含める前に尿妊娠検査によってスクリーニングされます。
- 下痢は、過去 24 時間に少なくとも 3 回の不定形便として定義されます。
- C.ディフィシル陽性便。 これは、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ (GDH) の存在、およびトキシン A および/または B の存在が陽性の便サンプルとして定義されます。
- プラスの BEYOND スコア、つまり次のいずれかを満たす:
CDIに対する感受性の遺伝子スコアが53以上。 スコアは、次の式によって提供されます。
(rs12148744 x 27 の C アレルの運搬) - (rs714024 x 27 の C アレルの運搬) - (rs721059 x 29 の C アレルの運搬) + (rs4311028 の T アレルの運搬 x 33) - (の A アレルの運搬rs62183547 x 25) + (rs1128266 の C アレルの運搬 x 12) - (rs4279595 の T アレルの運搬 x 17) + (rs175006 の G アレルの運搬 x 11) + (rs3859214 の T アレルの運搬 x 17) + ( rs7222870 の G アレルの運搬 x 15) - (rs5086600 の G アレルの運搬 x 9) + (rs7240534 の T アレルの運搬 x 12) + (rs20911172 の G アレルの運搬 x 11) - (rs17680671 の C アレルの運搬x 17) または
次の式によって提供されるスコアが 9 を超える:
[ヘモグロビン <9.5 g/dl x 10] + [血清尿素 >64.5 mg/dl x 14] + [血清インターロイキン-8 >227 pg/ml x 19] - [rs2091172 の G アレルの運搬 x 17] または便中のガンマプロテオバクテリアまたは腸内細菌科または腸内細菌の 3log10
除外基準:
- 18歳未満
- 書面によるインフォームドコンセントの拒否
- -ベズロトクスマブに対する既知のアレルギー
- 妊娠中または授乳中。 出産の可能性のある女性は、研究に含める前に尿妊娠検査によってスクリーニングされます
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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プラセボコンパレーター：プラセボ
患者は、標準治療の開始から72時間以内に、1時間の単回静脈内注入として、250mlの生理食塩水0.9％または5％デキストロース水で治療されます。
地域のガイドラインまたは医師自身の決定に従って、主治医の裁量により、標準治療がすべての患者に処方されます。
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単回静脈内注入 - プラセボ群
他の名前：
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アクティブコンパレータ：ベズロトクスマブ
患者は、体重1kgあたり10mg（最大1000mgまで）のベズロトクスマブを250mlの生理食塩水0.9％または5％デキストロース水に溶解し、開始から72時間以内に1時間の単回静脈内注入で治療されます。標準治療。
地域のガイドラインまたは医師自身の決定に従って、主治医の裁量により、標準治療がすべての患者に処方されます。
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ベズロトクスマブの単回静脈内注入
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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ベズロトキシマブの優位性：プラセボと比較した40日目までの好ましくない転帰の発生率の低減
時間枠：40日
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不良好転帰は、以下のいずれかが存在する場合と定義されます：臓器機能障害；CDI再発；および／または死亡。
臓器機能障害への進行は、ベースラインの総SOFAスコアが少なくとも2ポイント増加した場合と定義されます。
結腸切除術の必要性または集中治療室への入院も臓器機能障害としてカウントされます。
主要評価項目は、盲検治療開始から40日目に試験されます。
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40日
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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プラセボと比較したベズロトキシマブの優位性：初回臓器機能障害までの時間に関して。
時間枠：1-40日
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これは、盲検割付日から第40日までの間に各群の登録患者のいずれかに臓器機能不全が出現することと定義される。
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1-40日
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CDI再発を経験する参加者数を減少させるためのベズロトキシマブのプラセボに対する優位性。
時間枠：1～40日
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CDIの再発は40日目まで毎日フォローアップされています。
再発は、24時間以内に3回以上の軟便があり、陽性の便毒素検査により再治療が必要となる状態と定義されています。
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1～40日
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ベズロトキシマブの40日目までの死亡発生率を減少させるためのプラセボに対する優位性。
時間枠：1～40日
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研究登録から40日目までの死亡
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1～40日
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ベズロトキシマブが入院総費用を削減する上でプラセボよりも優れていること
時間枠：1〜40日
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これはブラインド割り付けの日から40日目までを起点として計算されます
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1〜40日
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BEYONDスコアの検証
時間枠：1-40日
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高リスクBEYONDスコアは、40日目までに不良転帰のリスク増加と関連することが予想されます。
これは、低リスクBEYONDスコアのために試験のスクリーニングプロセスに合格しなかった患者（n=56）、標準治療開始後72時間を超えてスコアが提供されたため研究に登録されなかった高リスクBEYONDスコアの患者（n=3）、および試験に登録されプラセボ群に割り付けられた患者（n=22）の間で、40日目までに主要エンドポイントである不良転帰を達成した参加者数を比較することで検証されます。
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1-40日
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協力者と研究者
捜査官
- スタディチェア：Evangelos J Giamarellos-Bourboulis, MD, PhD、Hellenic Sepsis Study Group
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- BEYOND (Company internal)
- 2021-005473-10 (EudraCT番号)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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