Bezlotoxumab erzielte Ergebnisse, indem es auf personalisierte Bedürfnisse bei Clostridioides-difficile-Infektionen einging (BEYOND)

Clostridioides difficile-Infektion (CDI) ist eine neu auftretende Infektion mit einer erhöhten Punktprävalenz pro Jahr, wie sowohl für die Vereinigten Staaten als auch für europäische Länder berichtet wird. Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass CDI eine komplexe Interaktion zwischen dem Wirt und dem angreifenden Pathogen ist, bei der das Eingreifen des Arztes eine zentrale Rolle spielt. Obwohl ursprünglich als Krankenhausinfektion konzipiert, wird immer mehr erkannt, dass viele Fälle ambulant erworben sind. Dies unterstreicht die Bedeutung des Wirts in der Pathogenese von CDI. Es wird traditionell angenommen, dass CDI aus der direkten oralen Übertragung von einem Wirt zum anderen in der Krankenhausumgebung stammt. Eine kürzlich durchgeführte Untersuchung in drei großen Krankenhäusern in Wales, bei der das gesamte Genom von C. difficile analysiert wurde, das aus 499 Fällen von Durchfall isoliert wurde, die für Glutamatdehydrogenase (GDH) positiv waren, ergab jedoch, dass die überwiegende Mehrheit der Isolate von C. difficile unterschiedliche Nukleotidsequenzen aufwies, die gegen die Direktübertragung sprechen Übertragung von einem Patienten zum anderen in den allermeisten Fällen. Die komplexe Interaktion zwischen dem Wirt und C.difficile, die zu einer Infektion führt, wird durch Umweltfaktoren wie den Verbrauch von Antibiotika, die Einnahme von Protonenpumpenhemmern und einen längeren Krankenhausaufenthalt moduliert.

Der Hauptendpunkt aller randomisierten klinischen Studien (RCTs) mit neuen antimikrobiellen Wirkstoffen gegen C. difficile ist das anhaltende klinische Ansprechen, das definiert ist als die Kombination aus dem Abklingen der Infektion am Ende der Behandlung ohne einen CDI-Rückfall innerhalb der ersten 40 Tage. Dieser Endpunkt zielt hauptsächlich darauf ab zu zeigen, ob neu entwickelte Wirkstoffe dem Vergleichspräparat Vancomycin bei der Minimierung des Rückfallrisikos überlegen sind. Jüngste Daten unterstreichen jedoch den Mangel an substantiellem Wert dieses Endpunkts, da viele Fälle von CDI eine intrinsische Gefahr eines ungünstigen Ergebnisses bergen, ohne dass dies in die RCT-Endpunkte aufgenommen wurde. Genauer gesagt stirbt eine beträchtliche Rate von Patienten nach dem Ende der oralen Behandlung zwischen dem 12. und 40. Tag, wahrscheinlich als Folge einer sich abzeichnenden Organdysfunktion im Bereich der CDI-Kolitis. Jüngste epidemiologische Daten aus den Vereinigten Staaten stellen unsere traditionelle Denkweise über CDI noch mehr in Frage. Genauer gesagt wurde in einer prospektiven Befragung von 30.326 Patienten gezeigt, dass das Risiko eines ungünstigen Verlaufs und des Todes bei Erstinfizierten größer war als bei Rückfällen. Diese Umfrage berichtet, dass die Sterblichkeit beim ersten CDI-Fall bis zu 28 % betragen kann. Diese Fälle von CDI, die mit einem ungünstigen Ergebnis verbunden sind, das zu einer Operation und einem Krankenhausaufenthalt auf einer Intensivstation führt, sind mit enormen Kosten verbunden, die sich auf 34.149 USD pro Fall erhöhen. Überraschenderweise zeigte sich bei der Kombination der Daten der beiden Zulassungs-RCTs von Fidaxomicin eine geringere CDI-Mortalität gegenüber der Vergleichsbehandlung mit Vancomycin. Diese Beobachtung bestärkt die Überzeugung, dass der wesentliche Vorteil neuer Wirkstoffe nicht darin besteht, einen CDI-Rückfall zu verhindern, sondern Leben zu retten.

Die zulassungsrelevanten RCTs von Fidaxomicin beeinflussten das Design der MODIFY-Studien in einer Weise, dass die Einschlusskriterien dieser Studien nicht nur Fälle von CDI-Infektion mit mittlerem Schweregrad, sondern auch Patienten mit hoher Rückfallwahrscheinlichkeit umfassten. Die Hälfte der eingeschlossenen Patientenpopulation war mindestens 65 Jahre alt und ein weiteres Viertel der eingeschlossenen Patienten hatte in der Vorgeschichte mindestens eine CDI-Episode. In diesen Studien wurden Patienten mit CDI, die eine orale Behandlung mit Metronidazol, Vancomycin oder Fidaxomicin erhielten, randomisiert einer Einzeldosis einer Zusatzbehandlung mit Placebo oder dem monoklonalen Antikörper gegen das Toxin B von C. difficile Bezlotoxumab oder dem monoklonalen Antikörper gegen das Toxin A von C. difficile zugeteilt C. difficile Actoxumab oder beide Antikörper. Die Ergebnisse zeigten, dass die Behandlung mit Bezlotoxumab das Rückfallrisiko erheblich reduzierte, während die Einnahme von Actoxumab das klinische Ergebnis von CDI nicht beeinflusste. Die Wirksamkeit der Behandlung mit Bezlotoxumab auf andere Variablen mit ungünstigem Ausgang wurde jedoch nicht analysiert.

Ein Hauptargument gegen neue Behandlungen, die auf C. difficile abzielen, sind die erheblichen Kosten. Dieses Argument basiert auf der Tatsache, dass es keine Instrumente gibt, die zwischen Patienten mit hohem Risiko für ungünstige Ergebnisse, die neue Behandlungen benötigen, und Patienten mit geringem Risiko für ungünstige Ergebnisse, die von einer standardmäßigen Behandlung mit Vancomycin profitieren, unterscheiden können.

Um diese Patienten zu unterscheiden, führen die Forscher einen Score ein, der BEYOND genannt wird. In diesem Score haben Patienten mit CDI eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für ein ungünstiges Ergebnis, wenn sie eine der folgenden Bedingungen erfüllen:

1. Gen-Score für Anfälligkeit für CDI über 53. Die Punktzahl ergibt sich aus der folgenden Gleichung:

   (Träger des C-Allels von rs12148744 x 27) - (Träger des C-Allels von rs714024 x 27) - (Träger des C-Allels von rs721059 x 29) + (Träger des T-Allels von rs4311028 x 33) - (Träger des A-Allels von rs62183547 x 25) + (Träger des C-Allels von rs1128266 x 12) - (Träger des T-Allels von rs4279595 x 17) + (Träger des G-Allels von rs175006 x 11) + (Träger des T-Allels von rs3859214 x 17) + ( Träger des G-Allels von rs7222870 x 15) - (Träger des G-Allels von rs5086600 x 9) + (Träger des T-Allels von rs7240534 x 12) + (Träger des G-Allels von rs20911172 x 11) - (Träger des C-Allels von rs17680671 x 17) ODER

2. Score bereitgestellt durch die folgende Gleichung mehr als 9:

   [Hämoglobin <9,5 g/dl x 10] + [Serumharnstoff >64,5 mg/dl x 14] + [Seruminterleukin-8 >227 pg/ml x 19] - [Träger des G-Allels von rs2091172 x 17] ODER

3. Mehr als 3log10 Gammaproteobakterien oder Enterobacteriaceae oder Enterobacteriales im Stuhl