Bezlotoxumab leverde resultaten op door tegemoet te komen aan persoonlijke behoeften bij Clostridioides Difficile-infectie (BEYOND)

Clostridioides difficile-infectie (CDI) is een opkomende infectie met een verhoogde puntprevalentie per jaar, zoals gerapporteerd voor zowel de Verenigde Staten als voor Europese landen. Huidig ​​​​bewijs suggereert dat CDI een complexe interactie is tussen de gastheer en de schadelijke ziekteverwekker, waarbij tussenkomst van een arts een cruciale rol speelt. Hoewel oorspronkelijk bedacht als een in het ziekenhuis opgelopen infectie, wordt steeds meer erkend dat veel gevallen door de gemeenschap zijn opgelopen. Dit onderstreept het belang van de gastheer in de pathogenese van CDI. Traditioneel wordt aangenomen dat CDI voortkomt uit de directe orale overdracht van de ene host naar de andere in de ziekenhuisomgeving. Een recent onderzoek in drie grote ziekenhuizen in Wales, waarbij het hele genoom van C.difficile werd geanalyseerd, geïsoleerd uit 499 gevallen van diarree positief voor glutamaatdehydrogenase (GDH), onthulde echter dat de overgrote meerderheid van de isolaten van C.difficile verschillende nucleotidesequenties hadden, wat suggereert dat de directe overdracht van de ene patiënt op de andere in de overgrote meerderheid van de gevallen. De complexe interactie tussen de gastheer en C. difficile die tot infectie leidt, wordt gemoduleerd door omgevingsfactoren zoals antibioticagebruik, inname van protonpompremmers en langdurige ziekenhuisopname.

Het belangrijkste eindpunt van alle gerandomiseerde klinische onderzoeken (RCT's) van nieuwe antimicrobiële middelen gericht op C.difficile is een aanhoudende klinische respons die wordt gedefinieerd als de samenstelling van het verdwijnen van de infectie aan het einde van de behandeling zonder enige terugval van CDI binnen de eerste 40 dagen. Dit eindpunt is voornamelijk bedoeld om aan te tonen of nieuw ontwikkelde middelen superieur zijn ten opzichte van de comparator vancomycine wat betreft het minimaliseren van het terugvalrisico. Recente gegevens overtreffen echter het gebrek aan substantiële verdienste van dit eindpunt, aangezien veel gevallen van CDI een intrinsiek gevaar van een ongunstig resultaat inhouden zonder dat dit wordt opgenomen in de RCT-eindpunten. Nauwkeuriger gezegd sterft een aanzienlijk deel van de patiënten na het einde van de orale behandeling tussen dag 12 en 40, waarschijnlijk als gevolg van opkomende orgaandisfunctie op het gebied van CDI-colitis. Recente epidemiologische gegevens uit de Verenigde Staten dagen de traditionele manier van denken over CDI nog meer uit. Nauwkeuriger gezegd, in een prospectief onderzoek onder 30.326 patiënten werd aangetoond dat het risico op een ongunstig resultaat en overlijden groter was bij patiënten die voor het eerst besmet waren dan bij recidiverende gevallen. Dit onderzoek meldt dat de mortaliteit van het eerste CDI-geval kan oplopen tot 28%. Deze gevallen van CDI geassocieerd met een ongunstig resultaat leidend tot chirurgie en ziekenhuisopname op een intensive care-afdeling gaan gepaard met enorme kosten die oplopen tot $ 34.149 per geval. Verrassend genoeg werd, toen de gegevens van de twee registratie-RCT's van fidaxomicine werden gecombineerd, een verminderde CDI-mortaliteit aangetoond ten opzichte van de comparatorbehandeling met vancomycine. Deze observatie versterkt de overtuiging dat de substantiële verdienste van nieuwe agenten niet ligt in het voorkomen van terugval van CDI, maar in het redden van levens.

De cruciale RCT's van fidaxomicine hebben de opzet van de MODIFY-onderzoeken zodanig beïnvloed dat de inclusiecriteria van deze onderzoeken niet alleen gevallen van matige CDI-infectie omvatten, maar ook patiënten met een hoge kans op terugval. De helft van de ingeschreven patiëntenpopulatie was gelijk aan of ouder dan 65 jaar en een ander kwart van de ingeschreven patiënten had een voorgeschiedenis van ten minste één episode van CDI. In deze onderzoeken werden patiënten met CDI die oraal werden behandeld met metronidazol, vancomycine of fidaxomicine gerandomiseerd naar één enkele dosis adjuvante behandeling met placebo of het monoklonale antilichaam gericht op het toxine B van C.difficile bezlotoxumab, of het monoklonale antilichaam gericht op het toxine A van C. difficile bezlotoxumab. C. difficile actoxumab of beide antilichamen. Uit de resultaten bleek dat behandeling met bezlotoxumab het risico op terugval aanzienlijk verminderde, terwijl de inname van actoxumab geen invloed had op de klinische uitkomst van CDI. De werkzaamheid van behandeling met bezlotoxumab op andere variabelen met een ongunstig resultaat werd echter niet geanalyseerd.

Een belangrijk argument tegen nieuwe behandelingen gericht op C.difficile zijn de aanzienlijke kosten. Dit argument is gebaseerd op het feit dat er geen hulpmiddelen zijn die onderscheid kunnen maken tussen patiënten met een hoog risico op een ongunstige uitkomst die nieuwe behandelingen nodig hebben en patiënten met een laag risico op een ongunstige uitkomst die baat zullen hebben bij de standaardbehandeling met vancomycine.

Om deze patiënten te onderscheiden, introduceren de onderzoekers een score die BEYOND wordt genoemd. Bij deze score hebben patiënten met CDI een grotere kans op een ongunstig resultaat als ze aan een van de volgende punten voldoen:

1. Genscore voor vatbaarheid voor CDI meer dan 53. De score wordt bepaald door de volgende vergelijking:

   (drager van C-allel van rs12148744 x 27) - (drager van C-allel van rs714024 x 27) - (drager van C-allel van rs721059 x 29) + (drager van T-allel van rs4311028 x 33) - (drager van A-allel van rs62183547 x 25) + (drager van C-allel van rs1128266 x 12) - (drager van T-allel van rs4279595 x 17) + (drager van G-allel van rs175006 x 11) + (drager van T-allel van rs3859214 x 17) + ( drager van G allel van rs7222870 x 15) - (drager van G allel van rs5086600 x 9) + (drager van T allel van rs7240534 x 12) + (drager van G allel van rs20911172 x 11) - (drager van C allel van rs17680671 x 17) OF

2. Score door de volgende vergelijking meer dan 9:

   [Hemoglobine <9,5 g/dl x 10] + [serumureum >64,5 mg/dl x 14] + [serum interleukine-8 >227 pg/ml x 19] - [drager van G-allel van rs2091172 x 17] OF

3. Meer dan 3log10 gammaproteobacteriën of Enterobacteriaceae of Enterobacteriales in de ontlasting