Bezlotoksumab przyniósł wyniki dzięki zaspokojeniu zindywidualizowanych potrzeb w zakażeniu Clostridioides Difficile (BEYOND)

Infekcja Clostridioides difficile (CDI) to pojawiająca się infekcja ze zwiększoną punktową częstością występowania rocznie, jak zgłaszano zarówno w Stanach Zjednoczonych, jak iw krajach europejskich. Obecne dowody sugerują, że CDI jest złożoną interakcją między gospodarzem a szkodliwym patogenem, w której kluczową rolę odgrywa interwencja lekarza. Chociaż pierwotnie pomyślano, że jest to infekcja szpitalna, coraz częściej uznaje się, że wiele przypadków ma charakter pozaszpitalny. Podkreśla to znaczenie gospodarza w patogenezie CDI. Tradycyjnie uważa się, że CDI wywodzi się z bezpośredniego przenoszenia ustnego z jednego gospodarza na drugiego w środowisku szpitalnym. Jednak niedawne badanie przeprowadzone w trzech dużych szpitalach w Walii, analizujące cały genom C.difficile wyizolowany z 499 przypadków biegunki dodatniej dla dehydrogenazy glutaminianowej (GDH) wykazało, że zdecydowana większość izolatów C.difficile miała różne sekwencje nukleotydowe, co sugeruje przeciw bezpośredniemu przenoszenie z jednego pacjenta na drugiego w zdecydowanej większości przypadków. Złożona interakcja między żywicielem a C. difficile, która kończy się infekcją, jest modulowana przez czynniki środowiskowe, takie jak spożywanie antybiotyków, przyjmowanie inhibitorów pompy protonowej i przedłużająca się hospitalizacja.

Głównym punktem końcowym wszystkich randomizowanych badań klinicznych (RCT) nowych środków przeciwdrobnoustrojowych ukierunkowanych na C. difficile jest utrzymująca się odpowiedź kliniczna, którą definiuje się jako połączenie ustąpienia zakażenia pod koniec leczenia bez nawrotu CDI w ciągu pierwszych 40 dni. Ten punkt końcowy ma głównie na celu wykazanie, czy nowo opracowane środki są lepsze od porównawczej wankomycyny pod względem minimalizacji ryzyka nawrotu. Jednak ostatnie dane przewyższają brak istotnej wartości tego punktu końcowego, ponieważ wiele przypadków ZCD wiąże się z nieodłącznym niebezpieczeństwem niekorzystnego wyniku bez uwzględnienia tego w punktach końcowych RCT. Dokładniej, znaczny odsetek pacjentów umiera po zakończeniu leczenia doustnego między 12 a 40 dniem, prawdopodobnie w wyniku pojawiającej się dysfunkcji narządowej w zakresie CDI colitis. Najnowsze dane epidemiologiczne napływające ze Stanów Zjednoczonych jeszcze bardziej rzucają wyzwanie tradycyjnemu sposobowi myślenia o CDI. Dokładniej, w prospektywnym badaniu 30 326 pacjentów wykazano, że ryzyko niekorzystnego wyniku i śmierci było większe wśród pacjentów zakażonych po raz pierwszy niż w przypadkach nawrotu. Z tego badania wynika, że ​​śmiertelność z pierwszego przypadku CDI może sięgać nawet 28%. Te przypadki CDI związane z niekorzystnym wynikiem prowadzącym do operacji i hospitalizacji na oddziale intensywnej terapii wiążą się z ogromnymi kosztami sięgającymi 34 149 USD na przypadek. Co zaskakujące, gdy połączono dane z dwóch rejestracyjnych badań RCT fidaksomycyny, wykazano zmniejszoną śmiertelność z powodu CDI w porównaniu z porównawczym leczeniem wankomycyną. Ta obserwacja wzmacnia przekonanie, że istotną zaletą nowych środków nie jest zapobieganie nawrotom CDI, ale ratowanie życia.

Kluczowe badania z randomizacją dotyczące fidaksomycyny wpłynęły na projekt badań MODIFY w taki sposób, że kryteria włączenia do tych badań obejmowały nie tylko przypadki zakażenia CDI o umiarkowanym nasileniu, ale także pacjentów z dużym prawdopodobieństwem nawrotu. Połowa włączonej populacji pacjentów była w wieku co najmniej 65 lat, a kolejna czwarta włączonych pacjentów miała w wywiadzie co najmniej jeden epizod CDI. W tych badaniach pacjentów z CDI otrzymujących doustne leczenie metronidazolem, wankomycyną lub fidaksomycyną randomizowano do jednej pojedynczej dawki leczenia wspomagającego placebo lub przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko toksynie B C. difficile bezlotoksumabem lub przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko toksynie A C.difficile actoxumab lub oba przeciwciała. Wyniki wykazały, że leczenie bezlotoksumabem znacznie zmniejszyło ryzyko nawrotu, podczas gdy przyjmowanie actoxumabu nie wpłynęło na wynik kliniczny CDI. Nie analizowano jednak wpływu leczenia bezlotoksumabem na inne zmienne niekorzystnego wyniku.

Jednym z głównych argumentów przeciwko nowym metodom leczenia ukierunkowanym na C. difficile jest znaczny koszt. Argument ten opiera się na fakcie, że nie ma narzędzi, które mogłyby rozróżnić pacjentów z wysokim ryzykiem niekorzystnego wyniku, którzy potrzebują nowego leczenia od pacjentów z niskim ryzykiem niekorzystnego wyniku, którzy odniosą korzyść ze standardowego leczenia wankomycyną.

Aby rozróżnić tych pacjentów, badacze wprowadzają punktację, która nazywa się PONAD. W tej punktacji pacjenci z CDI mają zwiększone prawdopodobieństwo niekorzystnego wyniku, jeśli spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Wynik genu podatności na CDI powyżej 53. Wynik określa następujące równanie:

   (przenoszenie allelu C rs12148744 x 27) - (przenoszenie allelu C rs714024 x 27) - (przenoszenie allelu C rs721059 x 29) + (przenoszenie allelu T rs4311028 x 33) - (przenoszenie allelu A rs62183547 x 25) + (przenoszenie allelu C rs1128266 x 12) - (przenoszenie allelu T rs4279595 x 17) + (przenoszenie allelu G rs175006 x 11) + (przenoszenie allelu T rs3859214 x 17) + ( nosicielstwo allelu G rs7222870 x 15) - (noszenie allelu G rs5086600 x 9) + (noszenie allelu T rs7240534 x 12) + (noszenie allelu G rs20911172 x 11) - (noszenie allelu C rs17680671 x 17) LUB

2. Wynik określony przez następujące równanie większy niż 9:

   [Hemoglobina <9,5 g/dl x 10] + [mocznik w surowicy >64,5 mg/dl x 14] + [interleukina-8 w surowicy >227 pg/ml x 19] - [przenoszenie allelu G rs2091172 x 17] LUB

3. Więcej niż 3log10 gammaproteobacteria lub Enterobacteriaceae lub Enterobacteriales w kale