Bezlotoxumab přinesl výsledky řešením personalizovaných potřeb u infekce Clostridioides Difficile (BEYOND)

Infekce Clostridioides difficile (CDI) je nově se objevující infekce se zvýšenou bodovou prevalencí za rok, jak je hlášeno jak ve Spojených státech, tak v evropských zemích. Současné důkazy naznačují, že CDI je komplexní interakcí mezi hostitelem a škodlivým patogenem, kde klíčovou roli hraje zásah lékaře. I když se původně jednalo o nemocniční infekci, stále více se uznává, že mnoho případů pochází z komunity. To podtrhuje význam hostitele v patogenezi CDI. CDI je tradičně považováno za odvozené od přímého orálního přenosu z jednoho hostitele na druhého v nemocničním prostředí. Nedávný průzkum ve třech velkých nemocnicích ve Walesu, který analyzoval celý genom C.difficile izolovaný ze 499 případů průjmu pozitivních na glutamátdehydrogenázu (GDH), však odhalil, že velká většina izolátů C.difficile měla různé nukleotidové sekvence, což svědčí proti přímému přenos z jednoho pacienta na druhého v naprosté většině případů. Komplexní interakce mezi hostitelem a C. difficile končící infekcí je modulována faktory prostředí, jako je spotřeba antibiotik, příjem inhibitoru protonové pumpy a prodloužená hospitalizace.

Hlavním koncovým bodem všech randomizovaných klinických studií (RCT) nových antimikrobiálních látek zacílených na C.difficile je trvalá klinická odpověď, která je definována jako složený z ústupu infekce na konci léčby bez jakéhokoli relapsu CDI během prvních 40 dnů. Tento cílový bod se zaměřuje především na prokázání, zda jsou nově vyvinuté látky lepší než srovnávací vankomycin v minimalizaci rizika relapsu. Nedávná data však převyšují nedostatek podstatné hodnoty tohoto koncového bodu, protože mnoho případů CDI nese vnitřní nebezpečí nepříznivého výsledku, aniž by to bylo začleněno do sledovaných parametrů RCT. Přesněji řečeno, podstatná část pacientů umírá po ukončení perorální léčby mezi 12. a 40. dnem pravděpodobně v důsledku objevující se orgánové dysfunkce v oblasti CDI kolitidy. Nedávná epidemiologická data pocházející ze Spojených států ještě více zpochybňují tradiční způsob našeho uvažování o CDI. Přesněji řečeno, v prospektivním průzkumu 30 326 pacientů bylo prokázáno, že riziko nepříznivého výsledku a úmrtí bylo větší u prvoinfikovaných pacientů než u recidivujících případů. Tento průzkum uvádí, že úmrtnost na první případ CDI může být až 28 %. Tyto případy CDI spojené s nepříznivým výsledkem vedoucím k operaci a hospitalizaci na jednotce intenzivní péče jsou spojeny s ohromným nárůstem nákladů na 34 149 USD na případ. Překvapivě, když byla kombinována data dvou registračních RCT fidaxomicinu, byla prokázána snížená mortalita CDI oproti léčbě srovnávacím vankomycinem. Toto pozorování posiluje přesvědčení, že podstatný přínos nových látek nespočívá v prevenci relapsu CDI, ale v záchraně životů.

Klíčové RCT fidaxomicinu ovlivnily design studií MODIFY tak, že kritéria pro zařazení do těchto studií zahrnovala nejen případy infekce CDI střední závažnosti, ale také pacienty s vysokou pravděpodobností relapsu. Polovina zařazených pacientů byla ve věku 65 let nebo více a další čtvrtina zařazených pacientů měla v anamnéze alespoň jednu epizodu CDI. V těchto studiích byli pacienti s CDI, kteří dostávali perorální léčbu metronidazolem, vankomycinem nebo fidaxomicinem, randomizováni k jedné dávce přídavné léčby placebem nebo monoklonální protilátkou zaměřenou na toxin B C.difficile bezlotoxumabu nebo monoklonální protilátkou zaměřenou na toxin A Actoxumab C.difficile nebo obě protilátky. Výsledky ukázaly, že léčba bezlotoxumabem významně snížila riziko relapsu, zatímco příjem aktoxumabu neovlivnil klinický výsledek CDI. Účinnost léčby bezlotoxumabem na jiné proměnné s nepříznivým výsledkem však nebyla analyzována.

Jedním z hlavních argumentů proti novým léčbám zaměřeným na C.difficile jsou značné náklady. Tento argument je založen na skutečnosti, že neexistují žádné nástroje, které by mohly rozlišovat mezi pacienty s vysokým rizikem nepříznivého výsledku, kteří potřebují novou léčbu od pacientů s nízkým rizikem nepříznivého výsledku, kteří budou mít prospěch ze standardní péče vankomycinem.

Za účelem rozlišení těchto pacientů zavedou výzkumníci skóre, které se nazývá BEYOND. V tomto skóre mají pacienti s CDI zvýšenou pravděpodobnost nepříznivého výsledku, pokud splňují některou z následujících podmínek:

1. Genové skóre pro náchylnost k CDI více než 53. Skóre je dáno následující rovnicí:

   (přenos alely C z rs12148744 x 27) - (přenašeč alely C z rs714024 x 27) - (přenašeč alely C z rs721059 x 29) + (přenašeč alely T z rs4311028 x 33) - (přenašeč ze všech Aele) - rs62183547 x 25) + (přenašeč alely C z rs1128266 x 12) - (přenašeč alely T z rs4279595 x 17) + (přenašeč alely G z rs175006 x 11) + (přenašeč alely z rs38 +71 x211 přenos alely G rs7222870 x 15) - (přenesení alely G rs5086600 x 9) + (přenesení alely T rs7240534 x 12) + (přenesení alely G rs20911172 x 11) - alely C17 (přenos alely C1800 x 11) x 17) NEBO

2. Skóre poskytnuté následující rovnicí více než 9:

   [Hemoglobin <9,5 g/dl x 10] + [močovina v séru >64,5 mg/dl x 14] + [interleukin v séru >227 pg/ml x 19] - [přenašeč alely G rs2091172 x 17] NEBO

3. Více než 3log10 gamaproteobakterií nebo Enterobacteriaceae nebo Enterobacteriales ve stolici