Le bezlotoxumab a produit des résultats en répondant aux besoins personnalisés de l'infection à Clostridioides Difficile (BEYOND)

L'infection à Clostridioides difficile (ICD) est une infection émergente avec une prévalence ponctuelle accrue par an, comme signalé à la fois aux États-Unis et dans les pays européens. Les preuves actuelles suggèrent que l'ICD est une interaction complexe entre l'hôte et l'agent pathogène incriminé où l'intervention du médecin joue un rôle central. Bien qu'initialement conçue comme une infection nosocomiale, il est de plus en plus reconnu que de nombreux cas sont d'origine communautaire. Cela souligne l'importance de l'hôte dans la pathogenèse de l'ICD. On considère traditionnellement que l'ICD découle de la transmission orale directe d'un hôte à l'autre en milieu hospitalier. Cependant, une enquête récente dans trois grands hôpitaux du Pays de Galles analysant l'ensemble du génome de C.difficile isolé à partir de 499 cas de diarrhée positifs pour la glutamate déshydrogénase (GDH) a révélé que la grande majorité des isolats de C.difficile avaient des séquences nucléotidiques différentes suggérant contre le direct transmission d'un patient à l'autre dans la grande majorité des cas. L'interaction complexe entre l'hôte et C.difficile mettant fin à l'infection est modulée par des facteurs environnementaux tels que la consommation d'antibiotiques, la prise d'inhibiteurs de la pompe à protons et l'hospitalisation prolongée.

Le principal critère d'évaluation de tous les essais cliniques randomisés (ECR) de nouveaux antimicrobiens ciblant C. difficile est une réponse clinique soutenue qui est définie comme le composite de la résolution de l'infection à la fin du traitement sans aucune rechute d'ICD dans les 40 premiers jours. Ce paramètre vise principalement à démontrer si les agents nouvellement développés sont supérieurs à la vancomycine de comparaison dans la minimisation du risque de rechute. Cependant, des données récentes soulignent le manque de mérite substantiel de ce critère d'évaluation, car de nombreux cas d'ICD comportent un danger intrinsèque d'issue défavorable sans que cela soit incorporé dans les critères d'évaluation des ECR. Plus précisément, un taux important de patients décède après la fin du traitement oral entre les jours 12 et 40 probablement à la suite d'un dysfonctionnement organique émergent dans le domaine de la colite ICD. Des données épidémiologiques récentes en provenance des États-Unis remettent encore plus en question notre façon traditionnelle de penser l'ICD. Plus précisément, dans une enquête prospective auprès de 30 326 patients, il a été montré que le risque d'évolution défavorable et de décès était plus élevé chez les primo-infectés que chez les rechuteurs. Cette enquête rapporte que la mortalité due au premier cas d'ICD peut atteindre 28 %. Ces cas d'ICD associés à une issue défavorable menant à une intervention chirurgicale et à une hospitalisation en unité de soins intensifs sont associés à un coût énorme qui s'élève à 34 149 $ par cas. Étonnamment, lorsque les données des deux ECR d'enregistrement de la fidaxomicine ont été combinées, une réduction de la mortalité par ICD a été démontrée par rapport au traitement comparateur à la vancomycine. Cette observation renforce la conviction que le mérite substantiel des nouveaux agents n'est pas de prévenir les rechutes de l'ICD mais de sauver des vies.

Les ECR pivots sur la fidaxomicine ont influencé la conception des études MODIFY de telle sorte que les critères d'inclusion de ces études comprenaient non seulement des cas d'infection par ICD de gravité modérée, mais également des patients présentant un risque élevé de rechute. La moitié de la population de patients inscrits était âgée de 65 ans ou plus et un autre quart des patients inscrits avaient des antécédents d'au moins un épisode d'ICD. Dans ces essais, les patients atteints d'ICD recevant un traitement oral par métronidazole, vancomycine ou fidaxomicine ont été randomisés pour recevoir une dose unique de traitement d'appoint avec un placebo ou l'anticorps monoclonal ciblant la toxine B de C.difficile bezlotoxumab, ou l'anticorps monoclonal ciblant la toxine A de C.difficile actoxumab ou les deux anticorps. Les résultats ont révélé que le traitement par le bezlotoxumab réduisait considérablement le risque de rechute alors que la prise d'actoxumab n'affectait pas le résultat clinique de l'ICD. Cependant, l'efficacité du traitement par le bezlotoxumab sur d'autres variables d'évolution défavorable n'a pas été analysée.

L'un des principaux arguments contre les nouveaux traitements ciblant C.difficile est leur coût substantiel. Cet argument est basé sur le fait qu'il n'existe aucun outil capable de faire la distinction entre les patients à haut risque de résultat défavorable qui ont besoin de nouveaux traitements chez les patients à faible risque de résultat défavorable qui bénéficieront d'un traitement standard à la vancomycine.

Afin de distinguer ces patients, les investigateurs introduisent un score appelé BEYOND. Dans ce score, les patients atteints d'ICD ont une probabilité accrue d'issue défavorable s'ils répondent à l'un des critères suivants :

1. Score génétique pour la susceptibilité au CDI supérieur à 53. Le score est fourni par l'équation suivante :

   (Portage de l'allèle C de rs12148744 x 27) - (portage de l'allèle C de rs714024 x 27) - (portage de l'allèle C de rs721059 x 29) + (portage de l'allèle T de rs4311028 x 33) - (portage de l'allèle A de rs62183547 x 25) + (portage de l'allèle C de rs1128266 x 12) - (portage de l'allèle T de rs4279595 x 17) + (portage de l'allèle G de rs175006 x 11) + (portage de l'allèle T de rs3859214 x 17) + ( port de l'allèle G de rs7222870 x 15) - (port de l'allèle G de rs5086600 x 9) + (port de l'allèle T de rs7240534 x 12) + (port de l'allèle G de rs20911172 x 11) - (port de l'allèle C de rs17680671 x17) OU

2. Score fourni par l'équation suivante supérieure à 9 :

   [Hémoglobine <9,5 g/dl x 10] + [urée sérique >64,5 mg/dl x 14] + [interleukine-8 sérique >227 pg/ml x 19] - [portage de l'allèle G de rs2091172 x 17] OU

3. Plus de 3log10 de gammaprotéobactéries ou Enterobacteriaceae ou Enterobacteriales dans les selles